《自然》：抗癌衛士BRCA1可促進癌癥發展

　　對癌癥有所了解的讀者朋友們都聽說過BRCA1這條基因。在我們的通常認知中，它是一條不折不扣的抑癌基因，其編碼的蛋白質能夠參與修復雙鏈DNA斷裂，避免突變的發生，堪稱是抗癌衛士。

　　然而，3月21日，在頂尖學術期刊《自然》上發表的一篇論文，則讓我們認清了BRCA1的另外一面！在癌癥的蒙蔽下，抗癌衛士也可能助紂為虐，促進惡性腫瘤的發展。

　　這項研究來自一支歐洲的跨國團隊，他們所研究的疾病對象是神經母細胞瘤。這是一種多發于兒童的癌癥，病情有輕重緩急之分。一些不那么嚴重的病例中，患者的腫瘤可以通過治療得到控制，有些患者的腫瘤甚至會自發消失。而在另一些侵襲性較強的病例中，患兒的預后相對就較差，生存率也不容樂觀。

　　先前的研究發現，神經母細胞瘤的病情嚴重程度，往往與MYCN蛋白相關。MYCN是一種轉錄因子。一旦它的調控出現問題，就會在細胞內胡亂“打開”或“關閉”其他基因，而這可能會引起細胞不受控制的生長，誘發癌癥。

本研究的負責人Martin Eilers教授（圖片來源：JMUW）

　　但人體也有著自己的防御機制。如果細胞分裂太快，就會讓其處于高度代謝的應激狀態，而這可能讓出現突變的細胞放慢自己的腳步，一定程度上延緩病情的發展，甚至讓細胞分裂陷入停滯。

　　如果是這樣，那為什么還會有惡性神經母細胞瘤發生呢？

　　為了回答這個問題，研究人員們在癌細胞中尋找哪些因子可能參與到了腫瘤的發病，而他們的發現，就是BRCA1。無論是細胞實驗，還是來自患者組織的分析都表明，在帶有突變MYCN的腫瘤里，BRCA1的水平都有所升高。

　　這個修復DNA斷裂的抗癌衛士，跑到癌細胞里做什么？難道它還會幫助癌細胞修復DNA不成？答案還真是！研究人員們在細胞內敲除了BRCA1，發現細胞內的DNA斷裂果然變多了，細胞分裂的速度也有所減慢。這在一定程度上暗示，BRCA1雖然是兢兢業業修復了DNA，但對于人體來說，反而是方便了癌細胞的生長，幫了倒忙。

只有在MYCN存在的情況下（右），BRCA1（紅色）才會聚集在細胞內（圖片來源：Christina Klotz，JMUW）

　　也不能怪這些BRCA1為啥那么糊涂。它們之所以出現在癌細胞中，還是MYCN的引誘。研究發現，只有當MYCN存在時，BRCA1才會聚集到這些細胞中。“在侵襲性的神經母細胞瘤里，MYCN需要與BRCA1結合，才能使腫瘤能夠保持存活。”本研究的第一作者Steffi Herold博士說道。

　　隨后，科學家們對具體的機理進行了探明。他們發現，在需要幫助的時候，MYCN會通過USP11蛋白，把BRCA1吸引過來。他們三者會互相起到穩定的作用，讓MYCN的轉錄因子功能高速運轉，促進細胞分裂。

本研究的圖示（圖片來源：《自然》）

　　本研究的主要負責人Martin Eilers教授做了一個很形象的比喻。他說，癌細胞里的轉錄過程，就好像是一列火車在軌道上飛馳。如果軌道出現了損壞，火車就必須停下來。而他們的研究則發現，BRCA1的存在，就好象是打開了一條分叉道路，讓火車可以停下休整，直到主干道修復完畢，重新出發。

　　“簡單來說，它能確保細胞應對應激狀態。”本研究的作者之一Gabriele Büchel博士補充道。

　　由于BRCA1在神經祖細胞的早期發育中高度表達，研究人員們認為這個發現表明了這類細胞中的一種獨有機制。將來，他們想要尋找有沒有其他因子參與到這個過程之中。最終，他們希望能把這項研究應用于患者的治療上。

　　我們也期待將來研究人員們能“教會”BRCA1不要當一個“濫好人”。在癌細胞里，有些忙還是不幫比較好。