專家解讀諾貝爾化學獎，化學家還不會“失業”

“生命的奧秘不是純粹的生物學問題，它不是孤立的。要研究這樣一個復雜生命過程，需要用到生物、化學、物理、數學、計算機等等。”

人類研究者在對問題的敏銳上是目前AI比不上的，也能夠很快地擁抱新技術助力研究。

北京時間10月9日下午，2024年諾貝爾化學獎在瑞典揭曉。獎項授予大衛·貝克（David Baker）、德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·詹珀（John Jumper），以表彰他們在使用機器算法解讀蛋白質結構方面所作出的巨大貢獻。

解析蛋白質結構是困擾了科學家50年的難題。蛋白質是生命的基石，不僅組成了我們身體的器官組織等基本結構，還作為荷爾蒙、生物信號傳遞物質、抗體等廣泛參與各種生命過程。蛋白質由20個氨基酸排列組合成的長鏈折疊而成，就像同樣的紙能折成紙鶴也能折成盒子，不同的折疊方式所形成的結構決定了蛋白質的功能。

氨基酸鏈條在被細胞生產出來之后，會迅速自發折疊成具有特定結構的蛋白質。科學家們后來發現，指導折疊的“命令”就藏在氨基酸鏈條的序列之中，自此開啟了對氨基酸序列和蛋白質結構之間關系的科學探索。

與這個領域差不多同時開始發展的是計算機科學中神經網絡的研究。這種算法的設想是建立類似大腦的計算系統，其中每個神經元節點能夠接收來自其他節點的信號，并計算是否向下一個節點發送信息。在這樣的網絡中，信息通過多層次的神經元加權計算，就能最終形成對輸入信息模式的識別。科學家們早已嘗試通過這種技術來計算氨基酸序列和蛋白質結構之間的關系，但這兩個領域都進展緩慢。

在2010年之后，神經網絡技術得到了重大突破，神經元的層數從2層增加到了成百上千層，從淺層網絡變成“深度學習”和“人工智能”（AI），并能夠完成對話、圖像識別和生成等復雜任務。與此同時，通過實驗生物學家的不斷努力和冷凍電鏡等觀測技術的發明，被解析出來的蛋白質結構從幾種暴漲到14萬種，為深度學習提供了數據基礎。

復雜的蛋白質結構問題最終迎來“人工智能”時刻。來自谷歌公司的哈薩比斯和詹珀創造了AlphaFold系列算法，通過不斷迭代，2020年誕生的AlphaFold2已經能夠以超過90%的正確率通過氨基酸序列預測人類所知的2億種蛋白質結構。而蛋白質計算領域的先驅者貝克除了創造多種預測算法外，更加開創了在沒有現存蛋白質結構參考的情況下“從頭設計”蛋白質的先河，為藥物設計等領域作出了巨大貢獻。

今年是諾貝爾獎的“AI年”，物理學獎與化學獎都頒給了AI相關的工作。這是否意味著AI已經能夠取代科學家的工作？本屆得主為何獲得化學獎而非生理學或醫學獎？蛋白質結構問題已經被解決了嗎？為了解答這些問題，澎湃科技采訪了上海交通大學化學化工學院長聘教軌副教授沈琦。

頒給蛋白質結構問題，更是頒給AI

為何蛋白質研究沒有獲得生理學獎或醫學獎而是獲化學獎，而AI又能獲得化學獎？對此，沈琦表示，生命的問題本質上就涉及到交叉學科，而像AI這樣的強力工具能幫助人們進行探索。

“生命的奧秘不是純粹的生物學問題，它不是孤立的。要研究這樣一個復雜生命過程，需要用到生物、化學、物理、數學、計算機等等。”他說。

以蛋白質為例。組成蛋白質的基本單元氨基酸是由一個氨基、一個羧基、一個氫原子和一個側鏈基團組成。不同氨基酸的區別在于它們的側鏈基團不同，這影響了它們在蛋白質結構中的相互作用和功能。當兩個氨基酸相遇時，其中一個的羧基結構會和另一個的氨基發生反應，形成肽鍵將它們連接在一起，如此形成多肽鏈。這便是蛋白質的“一級結構”。

多肽鏈會以螺旋或折疊的方式形成特定的“二級結構”，這些二級結構又能通過連接結構形成更復雜的三級結構。正如在折紙時涉及到紙張硬度、施力大小等多種物理、材料規律，多肽鏈的折疊也是由氨基酸序列中原子和分子的相互作用決定的，如氫鍵、疏水作用、離子鍵、范德華力等。

沈琦說，要研究這個過程，就涉及到微觀層面的物理化學知識，如力場等。“能量最小化”是研究蛋白質折疊的一個重要線索。就像“水往低處流”一樣，蛋白質折疊也傾向于形成能量最小的狀態，科學家們因此可以通過計算分子間的相互作用力，模擬蛋白質的折疊和動態行為。

從這個角度上來說，“蛋白質結構問題的研究頒生命科學、化學甚至物理獎，都是可以的。”而隨著AI的出現，蛋白質預測的準確率和效率都得到了前所未有的提高，解決了困擾化學家多年的重大科學難題，并成為廣大科研人員手中的得力工具，獲獎實至名歸。

沈琦告訴澎湃科技，有了這些預測工具之后，科學家們能夠根據氨基酸序列快速計算出蛋白質的精細結構，大大提高工作效率。另外，通過AI也能高效設計和驗證新的蛋白結構，幫助新藥開發和人工生命體的構建。

“從蛋白質一級結構預測高級結構是化學生物學家、結構生物學家和物理化學家都非常關心的一個重要問題。”他說，“AI確實在某種程度上解決了它。”

AI只是工具：生物化學家還不會“失業”

“自己辛辛苦苦花費數年解析出來的蛋白質結構被AI很快精準預測了，很多結構生物學家心里確實會不舒服。”沈琦說。不過在他看來，AI在蛋白質結構預測領域還有很長的路要走。

他認為，蛋白質結構預測的終極問題還未被解決，AI算法對我們徹底理解底層生物規律的幫助有限。AlphaFold一類的大模型本質是通過對已有的大量氨基酸序列和蛋白質結構數據的比對而形成概率預測，發現更有可能的結構，對于蛋白折疊過程背后的科學規律的認識還很有限。

雖然目前AI預測蛋白質結構的準確率很高，但也不是完全精確。“對于蛋白質來說，序列上百分之幾的差異可能就是完全不同的功能。現在的AI還做不到那么精確，仍然需要依靠實驗觀測去解析。”沈琦說。

此外，對于蛋白質的動態結構以及蛋白質的相互作用，AI的表現也差強人意。“蛋白質在溶液中是動態的，彼此之間還會進行復雜的相互作用。另外，細胞中存在大量沒有正常結構的‘天然無序蛋白’，但卻發揮著重要的作用。這些AI都還不能很好地預測。”

沈琦認為，AI的成就是以傳統結構生物學家數十年的努力作為基礎的。“沒有他們通過實驗解析所得到的結構數據，AI是無法訓練的。”

此外，人類研究者在對問題的敏銳上是目前AI比不上的，也能夠很快地擁抱新技術助力研究。“從X射線晶體學，到冷凍電鏡，再到現在的AI，仔細觀察的話優秀的學者并沒有被技術的更新所淘汰，而是能夠很快地擁抱新技術。”他說。

對于人類來說，知識背后的邏輯和直覺或許是最大的優勢。“讓一個生物學家去學AI，或許比讓AI工程師更容易在生命科學領域出成果”。另外，沈琦表示，“一個好的技術最終是要做到普及性，讓大家可以比較快地去學習。以后用AI去預測蛋白，就像查手機地圖那樣簡單。”

（原標題：2024化學諾獎專家解讀：頒給蛋白質預測和AI實至名歸，化學家還不會“失業”）