專家：癥狀改善不能說是它在起作用需關注臨床藥代學

　　2月6日晚，抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）臨床試驗在武漢金銀潭醫院啟動。從媒體關注和社交網絡討論上看，瑞德西韋是一款被人們寄予厚望的藥物。甚至臨床試驗未開始之前，網友們對瑞德西韋藥物效果的討論便層出不窮。

　　對新冠肺炎疫情新藥開發一直保持關注的美國國立衛生研究院博士后研究員、免疫學博士王宇歌接受紅星新聞采訪時表示，瑞德西韋對新冠病毒究竟有無效果，有待臨床試驗結果的檢驗，他更在意患者用藥后的咽拭子核酸水平和病死率兩個指標。

　　此前，因為外界對于瑞德西韋的高度關注，網上流傳出“24小時內藥物就能對患者起效”等傳聞。對此，王宇歌表示，癥狀層面改善不能說明藥物在24小時內就起效，藥物的起效時間需重點關注臨床試驗結果中的藥代動力學和藥效動力學數據。

　　瑞德西韋進入臨床試驗

　　無明顯不良反應，有效性待評估

　　瑞德西韋臨床試驗項目負責人、中日友好醫院副院長曹彬教授在接受新華社采訪時介紹，總計擬入組761例患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開，首位受藥的是一位68歲的男性重癥患者。

　　紅星新聞以“nCoV”為關鍵詞查閱了[ClinicalTrials.gov]（美國臨床試驗數據庫，由美國國家醫學圖書館在美國國立衛生研究院運營，目前擁有200余個國家的試驗記錄）。

　　截至2月9日，該網站登記了15項與新冠病毒有關的臨床試驗，而與瑞德西韋這款藥物有關的臨床試驗則有兩項，均由曹彬教授負責。它們的分別是“瑞德西韋治療輕中度2019-nCoV感染的隨機臨床試驗”和“瑞德西韋治療2019-nCoV重癥患者的隨機臨床試驗”，樣本量分別是308例和452例，合計760例，比新華社報道的761例少1例。

　　藥效是大眾最關心的問題，與此相關的坊間傳聞亦數不勝數。2月7日，瑞德西韋的研發公司吉利德科學曾回復紅星新聞稱，“瑞德西韋（Remdesivir）是一種在研藥物，這意味著它作為2019-nCoV治療手段的安全性和有效性尚未被確定。” “目前我們關注的重點是盡快確定瑞德西韋（Remdesivir）治療2019-nCoV感染者的潛在安全性和有效性。”

　　紅星新聞梳理近期新聞報道后注意到，截至目前，國內尚無醫院和研究機構針對瑞德西韋治療人感染新冠病毒效果發表過任何結論性信息或言論。

　　不過，湖北省醫療救治組專家、華中科技大學同濟醫院呼吸與危重癥醫學科主任趙建平，于2月7日的湖北省新型冠狀病毒感染肺炎疫情防控工作例行新聞發布會上側面透露過些許線索，他明確指出，“此前瑞德西韋沒有明顯的不良反應。”

　　專家：癥狀改善不能說絕對是它在起作用

　　通過[ClinicalTrials.gov]，紅星新聞發現，“瑞德西韋治療輕中度2019-nCoV感染的隨機臨床試驗”和“瑞德西韋治療2019-nCoV重癥患者的隨機臨床試驗”的實驗設計一致，兩項臨床試驗的實驗組均為“在第1天給予200毫克口服負荷劑量，然后每天一次100毫克靜脈注射維持劑量，持續9天。”

　　紅星新聞還注意到，上述兩項臨床試驗的主要評價標準略有不同，分別為“臨床恢復時間”和“臨床改善時間”。

　　“對于新冠病毒感染肺炎這樣的急性傳染病來說，最重要的是看病毒感染本身——是不是把人體內的病毒數量減少了，即減少了病毒的拷貝數。”美國國立衛生研究院博士后研究員、免疫學博士王宇歌告訴紅星新聞記者，雖然現在針對新冠病毒沒有絕對全面客觀有效，既有靈敏度，又有特異性的檢測方法，但是目前正使用的咽拭子核酸檢測仍然值得嘗試，“看服藥以后能不能將病毒的咽拭子核酸降低或者消除。”王宇歌還表示，除了咽拭子核酸水平，病死率也是瑞德西韋藥物臨床試驗值得關注的一個重要指標。

　　此前坊間傳聞，新冠病毒感染者的癥狀在給藥后24小時內得到緩解，說明瑞德西韋在短時間內即以能對患者起效。而《新英格蘭醫學雜志》上發表的美國治療第一例輸入型新冠病毒感染病例似乎也能支持此說法——病人于隔離治療第七天開始使用瑞德西韋，第八天癥狀便開始緩解。

　　王宇歌表示，藥物究竟多久起效，在沒有臨床實驗結果的情況下，誰也無法判斷。“病毒感染是有自限性的（即發生發展到一定程度后能自動停止，并逐漸恢復痊愈，并不需特殊治療，只需對癥治療或不治療，靠自身免疫就可痊愈），個案感染者用藥后癥狀改善的情況不能說絕對是瑞德西韋在起作用。”對王宇歌來說，他會更關注臨床試驗結果中瑞德西韋的藥代動力學和藥效動力學，然后再通過分析核酸降低的水平，最終得到瑞德西韋具體的起效時間。

　　從實驗有效到最終成藥，要走多遠？

　　成藥可行性與細胞實驗中的藥物摩爾數相關

　　2月4日，中國科學院主辦的《Nature》旗下期刊《Cell Research》發表了一篇作者為中科院武漢病毒所多位研究員的文章《Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus （2019-nCoV） in vitro（瑞德西韋和氯喹能在體外有效抑制新冠病毒）》。

　　該文章介紹了瑞德西韋和氯喹這兩種化合物在體外細胞實驗中對新冠病毒的抑制性，也講述了篩選抑制新冠病毒藥物的邏輯。即從過去的研究成果中尋找一些對其他冠狀病毒（比如MERS或者SARS）可能有效的化合物，然后在體外做細胞實驗。

　　武漢病毒所篩選藥物時候，使用了VERO-E6（一種細胞系的編號）細胞系，它可以被冠狀病毒感染。在被冠狀病毒感染以后，實驗者們再把藥加到這個感染的細胞中，觀察有多少病毒能被藥物抑制。

　　王宇歌告訴紅星新聞記者，目前注意到，現在已經發現不少上市的化合物對冠狀病毒有作用。研究者們需要通過藥物對病毒的半數有效濃度（一種劑量單位，能產生50%的最大效應的藥物濃度，簡稱EC50），來計算藥物的有效率，從而判斷藥物的活性。

　　王宇歌說，原則上一個抗病毒藥在體外實驗中的EC50能夠達到納摩爾（摩爾是一種物質的量單位，約6.02×1023個原子=1摩爾， 1摩爾=10?納摩爾）級別的，尤其是幾十納摩爾這個級別，那么這個藥物就有機會進一步做臨床前實驗。如果藥物的EC50能夠降低至個位數納摩爾水平的話，那么這個藥物就可以想辦法做成制劑，然后做臨床實驗。

　　“細胞實驗中的藥物摩爾數越低，用在人身上的時候藥物總量就越少，就越有成藥的可行性。”王宇歌介紹說，2017年，《Science Translational Medicine》發表了一篇用瑞德西韋做老鼠實驗的文章，當時給老鼠使用的藥物劑量是25毫克/每千克體重，在臨床上看這是相對比較大的劑量。此外，該文章顯示當時瑞德西韋的EC50只能達到微摩爾級別（微摩爾單位比納摩爾單位大，1微摩爾=103納摩爾），這意味著以當年的實驗情況來看，瑞德西韋應用于人體還需要進一步優化。

　　“不過，當前沒有看到實驗者的臨床實驗，尤其是劑量梯度實驗數據。所以在沒有看到這個證據的情況下，我不好評價瑞德西韋如今最后的成藥性如何。”王宇歌說，“這次的瑞德西韋藥物實驗，第一天給予負荷劑量200毫克口服，以后每天給100毫克的靜脈注射，一共給藥9天。這樣算的話，這個劑量其實比老鼠實驗的劑量降低了，所以我們需要關注，以這個降低了的劑量，還能不能有效降低病毒核酸水平。”

　　藥物試驗的倫理審查：

　　如何避免被試者受到傷害或延誤治療

　　2月5日，針對最近熱議的抗病毒“特效藥”，鐘南山在接受媒體采訪時曾表示，臨床試驗可以加快綠色通道，但必須走程序。“很多實驗室找到一個苗頭，就希望馬上完全進入臨床，這個要小心，倫理審查一定要通過。臨床醫生還是要按臨床的規矩來做。”

　　2月7日，湖北省醫療救治組專家、華中科技大學同濟醫院呼吸與危重癥醫學科主任趙建平，透露了針對藥物瑞德西韋的隨機雙盲對照試驗部分細節——目前在分組上對重癥病人有相應傾斜，“以前分組是1：1，1份治療用藥，1份對照組。這次是2：1，若參加研究有66%的機會用上這個藥。”趙建平還表示，對照組患者也不會因為沒有用上瑞德西韋延誤病情。

　　倫理審查是一個醫學名詞，知道其具體概念的普通人不多。但趙建平透露的瑞德西韋藥物臨床試驗設計的部分細節表明，此次藥物臨床試驗為了應對倫理審查的確做出了一些設計上的改變。

　　王宇歌告訴紅星新聞：“以埃博拉病毒感染這種烈性傳染病為例。實驗者發現了瑞德西韋等藥物對埃博拉病毒潛在有效，于是開始設計實驗。實驗者如果按照常規思路，給入選的埃博拉病人分為安慰劑組（對照組）和藥物治療組（實驗組）兩組，那安慰劑組里的病人等于沒有接受實驗藥物治療，他們最后可能就會死掉。這種常規思路的臨床試驗設計，可能就不能通過臨床的倫理審查。”王宇歌介紹說，最后美國和一些非洲國家商量后做了一個決定——藥物實驗不設陰性對照，全部換成陽性對照，全部設置成實驗組，每組接受各種不同的實驗藥物治療。

　　王宇歌說，倫理審查的意義主要是來判斷，臨床實驗是不是在真正幫助了醫學研究的同時，也讓受試者不會受到任何的身體和心理上的傷害。對于現在急性傳染病疫情爆發時的臨床試驗來說，倫理審查的意義主要是讓所有患者都能接受治療，不要因為臨床實驗而延誤治療或者進入了對照組從而沒有得到治療支持。

　　紅星新聞記者 趙倩 嚴雨程