兩篇Cell文章：腫瘤代謝與癌癥免疫抑制

　　在有氧氣存在的情況下，大多數分化細胞都是利用線粒體氧化磷酸化來生成三磷酸腺苷（ATP）形式的能量，利用ATP來維持細胞過程。在缺氧的情況下，這些細胞則會轉而利用沒那么有效的糖酵解來生成ATP。 癌細胞往往在有氧氣存在的情況下仍然利用糖酵解（稱作為有氧糖酵解或“Warburg”效應）。盡管產能的效率稍差，人們認為這種形式的代謝支持了癌細胞生長和增殖對大分子的需求。因此，這一領域主要將焦點放在了賦予腫瘤細胞自身內在生長優勢的Warburg代謝上。

　　然而，癌細胞對于營養物質尤其是葡萄糖的消耗，卻超出了維持增殖和細胞生長的需求。這提出了一種可能性：消耗營養物質還發揮了其他的作用，滿足了癌細胞的生物能量及生物合成需求。

　　在最新一期(9月10日)的《細胞》（Cell）雜志上，來自華盛頓大學醫學院和耶魯大學醫學院的兩個獨立研究小組證實，Warburg代謝為腫瘤細胞提供了一種細胞外部的優勢，加速耗盡細胞外的葡萄糖致使腫瘤浸潤T細胞功能失調。

　　在兩項研究中，研究人員證實腫瘤細胞內部的糖酵解耗盡了細胞外的葡萄糖限制了T細胞葡萄糖利用率。葡萄糖利用率下降抑制了T細胞內的糖酵解代謝，與效應器功能下降有關。

　　第一篇Cell文章中，耶魯大學醫學院的Ping-Chih Ho和同事們鑒別出了葡萄糖代謝直接控制效應器功能的一個機制。作者們發現T細胞受體（TCR）誘導的Ca2+流動顯著依賴于胞外葡萄糖和T細胞葡萄糖代 謝。SERCA是一個ATP依賴性Ca2+通道，可將Ca2+從細胞質泵入到內質網。研究證實，胞外葡萄糖促進了糖酵解代謝產物磷酸烯醇丙酮酸(PEP) 累積，抑制了SERCA依賴性的Ca2+從胞質溶膠排入內質網，由此提高了TCR誘導的Ca2+流動和效應器功能。這一研究發現又增添了一個例子表明，代 謝過程直接控制了T細胞激活結果。

　　發現腫瘤細胞糖酵解直接抑制了T細胞，由此提出了一種可能：可以治療操控腫瘤代謝來提高腫瘤內的免疫功能。人們認為，采用抗PD-L1抗體的檢查點 阻斷免疫療法是通過限制腫瘤特異性T細胞接收抑制性PD-1信號來發揮作用。在第二篇Cell文章中，華盛頓大學醫學院的Chih-Hao Chang等獲得了驚人的研究發現：腫瘤細胞表達的PD-1配體(PD-L1)提供組成性“逆向信號”通過激活AKT/mTOR信號通路促進了腫瘤細胞糖 酵解。用治療性抗PD-L1抗體處理腫瘤細胞通過引起PD-L1胞吞抑制了糖酵解。值得注意的是，另外兩個檢查點阻斷抗體抗PD-1和抗CTLA-4也被 證實導致了腫瘤內部的胞外葡萄糖濃度發生改變。

　　PD-L1表達引起Akt/mTOR信號通路組成性激活對于了解腫瘤細胞生物學和腫瘤-宿主互作具有重要意義，對于確定PD-L1組成性激活Akt/mTOR信號通路的精確分子機制特征也很重要。鑒于免疫檢查點阻斷可引發持久的臨床反應，改善某些轉移性癌癥患者的生存，檢測檢查點阻斷抗體對患者腫瘤內營養利用及T細胞代謝的影響，及將它與臨床結果關聯起來有著重要的意義。此外，解析檢查點阻斷對于抑制性T細胞信號及腫瘤細胞代謝的影響也極為重要。

　　并未操控腫瘤細胞代謝，Ping-Chih Ho提出了一種替代方法通過模擬過繼細胞治療(ACT)過程中移植T細胞內的營養利用來改善T細胞功能。磷酸烯醇丙酮酸梭激酶(PCK1)可將草乙酸鹽轉 化為PEP。通過在移植T細胞中過表達Pck1，Ping-Chih Ho人為提高了PEP水平，恢復了TCR誘導的Ca2+流動及T細胞抗腫瘤功能。有趣的是，在擴增用于過繼免疫療法的T細胞的過程中阻斷葡萄糖代謝，抑制 了效應器分化，并促進了介導腫瘤清除的記憶細胞分化。這些研究結果提供了驚人的例子，表明調控T細胞代謝可以改善癌癥適應性細胞治療的結果。

　　綜上所述，兩項新研究提供了令人信服的證據證實，癌細胞可以改變腫瘤微環境代謝特征來塑造腫瘤內的免疫反應，這些研究結果還解釋了超出生物能和生物合成需求的營養物質消耗讓癌細胞受益的機制。