中外學者合作Cell子刊解析蛋白翻譯后修飾

　　來自密西根大學，中科院上海藥物研究所，芝加哥大學等處的研究人員發表了題為“SIRT5-Mediated Lysine Desuccinylation Impacts Diverse Metabolic Pathways”的文章，首次在哺乳動物細胞中對去乙酰化調控酶Sirt5調控的琥珀酰底物進行了系統的蛋白質組學研究，在779個蛋白上鑒定出2500多個琥珀酰位點。這一研究成果公布在Molecular Cell雜志上。

　　文章的通訊作者為中科院上海藥物研究所化學蛋白質組學研究中心，芝加哥大學趙英明研究員，以及密西根大學David B. Lombard。

　　蛋白翻譯后修飾對蛋白質的結構和功能起著關鍵作用，是細胞精細調節生理活動的關鍵之一。因而，蛋白翻譯后修飾通路研究是目前新藥研發的重要熱點之一。

　　在這篇文章中，研究人員首次在哺乳動物細胞中對去乙酰化調控酶Sirt5調控的琥珀酰底物進行了系統的蛋白質組學研究，在779個蛋白上鑒定出2500多個琥珀酰位點。

　　此項研究通過綜合運用生物質譜、生物化學和生物信息學方法，證明琥珀酰化廣泛存在于線粒體能量代謝調控酶中，參與調控包括三羧酸循環、氨基酸代謝以及脂肪酸代謝在內的多個代謝信號通路。同時也發現，琥珀酰化存在于細胞漿和細胞核蛋白中，并揭示了琥珀酰化能抑制丙酮酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶復合物活性。此項研究揭示了蛋白琥珀酰修飾具有廣泛調節細胞代謝的作用，同時也提示此修飾可能影響其它重要細胞生物學功能。

　　這是化學蛋白質組學研究中心繼首次發現賴氨酸去琥珀酰和去丙二酰兩種新翻譯后修飾通路，并首次揭示去乙酰化酶Sirt5實為賴氨酸去琥珀酰和丙二酰化的調控酶之后的又一重要研究突破。首次系統性揭示了受賴氨酸去乙酰化酶(HDACs)Sirt5調控的琥珀酰化底物蛋白，發現了琥珀酰化修飾對能量代謝中的關鍵酶的調控作用，進一步明確了Sirt5的去琥珀酰化作用的生物學意義，并為Sirt5的生物學和新藥研究提供了重要資源。

　　趙英明研究組此前還曾發現了細胞中賴氨酸丙二酰化的新蛋白修飾及其調控酶。這是上海藥物所化學蛋白質組學研究中心成立以來，參與發現的第二個全新細胞通路。

　　研究人員通過綜合運用生物質譜和生物信息學方法，發現了一種新的蛋白翻譯后修飾—賴氨酸丙二酰化。然后，進一步通過運用有機合成、色譜和質譜分析、生物化學等方法，證實了細胞內蛋白質的賴氨酸丙二酸酰化修飾。同時鑒定出多個賴氨酸修飾的蛋白底物，并證明該修飾在生命進化中保守。