來自中科院上海生命科學研究院、中科院合肥物質科學研究院和清華大學的研究人員在新研究中證實鈣離子(Ca2+)通過調節脂質電荷調控了T細胞受體的激活。相關論文“Ca2+ regulates T-cell receptor activation by modulating the charge property of lipid”發表在12月2日的《自然》(Nature)雜志上。
來自中科院上海生命科學研究院的許琛琦(Chenqi Xu)研究員和中科院合肥物質科學研究院的王俊峰(Junfeng Wang)研究員為這篇文章的共同通訊作者。前者的主要研究方向是淋巴細胞信號轉導。后者從事的主要研究是探索應用液體核磁共振技術解析膜蛋白結構的新方法新技術，解析與重大疾病相關的膜蛋白的高分辨率結構。
TCR受體是最復雜的細胞表面受體之一，其由配體傳感TCRαβ亞基和三個信號傳導亞基CD3εδ、εγ和ζζ構成。TCR識別肽MHC復合物 (pMHC)是啟動宿主適應性免疫應答對抗侵入病原體的一個重要步驟。抗原結合首先觸發CD3鏈酪氨酸活化基序(ITAMs)酪氨酸磷酸化，這一效應主要由Lck介導，并由此引發以鈣離子內流為標志的復雜信號網絡。關于ITAM的磷酸化調控機制是一個長期存在的謎題。此外，微量外來抗原激活T細胞的機制也是尚待解析的另一個中心問題。
近期的研究表明ITAM磷酸化受到正電荷ITAM和質膜負電荷磷脂之間離子相互作用的調控。在靜止T細胞中，CD3ε/ζ胞質段(CD3CD)與質膜結合，它們的ITAM酪氨酸插入到質膜的疏水核中，阻止了未受刺激T細胞中自發性的ITAM磷酸化。在抗原刺激的T細胞中，ITAMs需要與質膜分離，才能結合Lck。在初始TCR觸發后，Ca2+流入到T細胞，并不均一地分布于T細胞中。
在這篇文章中，研究人員觀察到Ca2+微區(microdomain)與TCR共定位。由此他們認為此二價陽離子有可能直接改變了局部靜電環境，干擾了離子CD3CD與質膜的互作，從而促進了ITAM磷酸化。
通過生物化學、活細胞熒光共振能量轉移(fluorescence resonance energy transfer，FRET)、核磁共振(NMR)實驗，研究人員證實Ca2+濃度增高誘導了CD3ε/ζ胞質段與細胞膜分離以及酪氨酸殘基暴露。由此，Ca2+內流顯著促進了CD3酪氨酸磷酸化。此外，研究人員將Ca2+通道缺陷T細胞與野生型細胞相比較，證實Ca2+通道缺陷T細胞受到刺激后 CD3磷酸化水平顯著較低。
此外，研究人員證實Ca2+促進CD3磷酸化的作用主要借助于離子電荷作用。當他們用非生理性的Sr2+替代Ca2+時，證實可導致相同的反饋效應。最后，通過31P 核磁共振光譜分析研究人員證實在生理學濃度下Ca2+與陰離子磷脂的磷酸基結合，從而中和了磷脂的負電荷。，Ca2+的這一調控信號并沒有啟動CD3磷酸化，而是對擴大和維持CD3磷酸化作用起正反饋效應，并促進了T細胞對于外來抗原的敏感性。
TCR是免疫系統最關鍵的功能蛋白之一。新研究揭示了一條鈣離子激活T細胞激活的新信號機制，為徹底解析TCR三維結構及其功能機制提供了重要的研究數據，對于認識TCR相關免疫系統正常生理功能以及各種相關疾病具有重要的意義。
作者簡介：
許琛琦
1994-1998年，華東師范大學生物化學專業，理學學士;1998-2001，華東師范大學與中科院生化所聯合培養理學碩士;2001-2004年，中科院生物化學與細胞生物學研究所，理學博士。2004年赴美國哈佛大學醫學院Dana-Farber腫瘤研究所從事免疫學研究，先后為博士后(受美國關節炎基金會資助)，instructor。2009年6月回生化與細胞所工作，擔任研究員，研究組長。
研究方向：
淋巴細胞的信號轉導
王俊峰
1969年9月生， 1992年畢業于北京大學化學系，1995年碩士研究生畢業于北京醫科大學藥學院，生物無機化學專業。2001年博士研究生畢業于National High Magnetic Field Laboratory/ Florida State University，方向為膜蛋白的固體核磁共振研究。2001年9月-2004年3月，在Southeast Structural Genomics Center/University of Georgia從事博士后研究工作，方向為蛋白質組學中的核磁共振方法學研究。 2004年3月-2009年，在Department of Biological Chemistry of Molecular Pharmacology，Harvard Medical School從事博士后工作，方向為B型流感氫離子通道蛋白的結構生物學研究。2009年8月加入中國科學院強磁場科學中心，并獲“百人計劃”擇優支持。
王俊峰研究員從事的主要研究是探索應用液體核磁共振技術解析膜蛋白結構的新方法新技術，解析與重大疾病相關的膜蛋白的高分辨率結構，為理解膜蛋白的生物學功能，發現其致病機理，進行有針對性的藥物設計提供理論基礎。在過去十余年中，他一直從事膜蛋白的核磁共振學研究，并成功解析B型流感病毒的氫離子通道蛋白，相關文章發表在自然子刊上。目前正在進行中的研究課題包括多個與重要疾病相關的膜蛋白的機構和功能研究，其中包括多個與流感病毒，膽固醇代謝，二型糖尿病等疾病相關的膜蛋白。
研究方向：
生物核磁共振
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