克隆性造血可預防老年癡呆

阿爾茨海默氏癥患者健康的神經元(左)被淀粉樣斑塊(中，黃色)包圍，被稱為小膠質細胞(紅色)的免疫細胞可能通過清除死亡的神經元來防止進一步損害。圖片來源：JUAN GAERTNER/SCIENCE SOURCE

　　目前為止，醫學上還沒有明確的預防老年癡呆癥的方法。近日，美國斯坦福大學醫學院的一項研究發現了該疾病一個意想不到的保護來源：克隆性造血。相關研究結果發表于12月13日 medRxiv。

　　未參與該研究的維吉尼亞大學心血管生物學家Kenneth Walsh和其他研究人員警告說，這一發現不會立即為治療或預防阿爾茨海默氏癥提供任何機會。考慮到克隆造血對健康的負面影響，在健康人群中誘導克隆造血是不可能的。然而，這一發現有一個令人興奮的暗示：來自血液的細胞正在重新補充大腦的免疫細胞，可能會增強其清除有毒碎片的能力。

　　克隆性造血是由5萬至20萬干細胞之間的自然選擇競爭產生的，這些干細胞分裂產生人體所有的紅血球和白細胞。多年來，這些干細胞不斷產生突變，其中一些突變產生了“更適合”的細胞，其后代（統稱為克隆）很快就會在數量上超過同類。在一些克隆性造血人群中，單個突變干細胞的后代占體內血細胞的一半以上。

　　克隆性造血并不是癌癥，但它可能是白血病和淋巴瘤等血癌的“前奏”。這種血細胞失衡在70歲以上人群中出現的比例高達30%，患有這種疾病的人患心血管疾病的可能性是正常人的兩倍，研究人員將其與中風、骨質疏松癥、2型糖尿病、心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病聯系起來。科學家們發現，具有克隆性造血功能的人在不同年齡階段死亡的可能性要高出50%。

　　該論文通訊作者、斯坦福大學醫學院病理學家Siddhartha Jaiswal及其同事想知道克隆性造血中免疫細胞的傾斜種群是否也會增加患阿爾茨海默氏癥的風險。畢竟既往研究已經表明，大腦自身的免疫細胞——小膠質細胞——可能是阿爾茨海默氏癥的驅動因素。但似乎骨髓中的免疫細胞又不可能與阿爾茨海默氏癥有任何聯系，因為來自血液克隆的細胞可能必須滲透到大腦中才能發揮作用，而大多數研究人員認為，小膠質細胞通常在生命早期就在大腦中定居下來，而不是在骨髓中誕生。

　　研究人員分析了5700多人的血細胞DNA，并將數據與阿爾茨海默氏癥的發病率進行比較。他們驚訝地發現克隆性造血對疾病的發展有重大影響，克隆性造血非但沒有增加患病風險，反而似乎使人們患阿爾茨海默氏癥的可能性降低了30%至40%。

　　研究人員還發現，阿爾茨海默氏癥的兩個分子特征——淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白疙瘩，在有克隆性造血功能的人的大腦中含量低于沒有克隆性造血功能的人。Jaiswal說，克隆性造血比迄今為止發現的任何其他因素對阿爾茨海默氏癥的保護作用都大。

　　Jaiswal團隊認為小膠質細胞在該保護機制中起了作用。他們收集了未患阿爾茨海默氏癥的人去世后的大腦樣本，并對8名克隆性造血人群的腦組織樣本進行分析。其中6人發現不明細胞攜帶了與血細胞克隆相同的突變，另外2人的樣本中，研究人員檢測了小膠質細胞自身的血液突變，并在40%~80%的細胞中發現了明顯的變化。研究人員推斷，在骨髓中產生改變的血細胞已經“溜”進了受試者的大腦。在那里，細胞可能演變成小膠質細胞。

　　西奈山伊坎醫學院免疫學家Cameron McAlpine說，將克隆性造血與阿爾茨海默氏癥聯系起來的那部分研究是“美麗的”。但他不相信來自骨髓的血細胞會定期進入大腦。

　　如果這項工作得到證實，下一步工作是確定保護機制。例如，突變的小膠質細胞可能更擅長清除阿爾茨海默氏癥中積累的淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白疙瘩。

　　相關研究結果：https://doi.org/10.1101/2021.12.10.21267552