發生十二指腸外瘺的原因有全身和局部2大類原因。從全身來看，有嚴重營養不良、臟器功能障礙、糖尿病等因素。但更重要的是局部病變和外傷等因素，如十二指腸殘端縫合包埋不滿意、十二指腸外傷處炎癥水腫較劇烈、縫合修補不確切等，均可導致十二指腸外瘺。十二指腸所處的特殊解剖位置，胃液、膽汁和胰液均大量經此通過，也是十二指腸外瘺易于發生的原因之一。
具體導致十二指腸外瘺的常見疾病有外傷、腹部外科手術和胰腺炎。十二指腸的克羅恩病、腸結核等亦會引起十二指腸外瘺。引起十二指腸外瘺的疾病大致可分如下幾類：
1.外傷
(1)腹部閉合傷：腹部閉合傷中，以汽車方向盤傷和高處墜落傷最易合并十二指腸外傷，且由于十二指腸大部位于腹膜后，病人受傷后因出血、休克等原因病情不穩定，極易忽略對十二指腸外傷的探查。有時即使已經發現十二指腸外傷并且也進行了修補等手術，但術后還是有很高的十二指腸外瘺的發生率。
(2)腹部刀刺傷：由于十二指腸位于中上腹部，也常是刀刺傷的好發部位，而且極易合并其他臟器的損傷，如胰腺外傷和腸外傷。如在剖腹探查術中不能及時發現或處理不滿意均可導致十二指腸外瘺的發生。
2.手術
(1)胃大部或全胃切除術：因潰瘍病或胃癌而行胃大部切除和全胃切除的患者，由于病變范圍較廣和胃癌根治的需要，常需對十二指腸殘端周圍進行較廣泛的剝離，殘端易發生缺血壞死，從而發生術后十二指腸殘端瘺。有時十二指腸遠端存在著不同程度的梗阻，即使局部處理滿意，也不能阻止瘺的發生。
(2)膽道手術：引起十二指腸外瘺最常見的膽道手術有膽囊切除術和膽總管切開探查術。在反復發作的膽囊炎患者，膽囊與周圍臟器特別是十二指腸的粘連較重，在手術剝離時較易損傷十二指腸，如未能及時發現或發現后處理不妥也會導致十二指腸外瘺。
膽總管切開探查合并的十二指腸外瘺，一般是膽總管下端有狹窄，使用不同型號的膽道探子進行探查時，由于用力過猛，探子在通過膽總管下端進入十二指腸時還可進一步前行傷及十二指腸乳頭的對側緣，引起十二指腸的穿孔，更有甚者還可傷及橫結腸引起橫結腸的穿孔。由于探子又迅速撤回，這種損傷往往不能及時發現，最終導致十二指腸瘺的發生，發現時多已合并嚴重的腹膜后感染。
在經十二指腸切開處行奧狄括約肌成形術時，因切開范圍過大或位置不當，縫合不合適均可引起膽總管下端與十二指腸瘺。
(3)十二指腸手術：在對因十二指腸憩室等十二指腸疾病手術時也可能發生十二指腸外瘺。
(4)內鏡檢查和十二指腸乳頭切開術：在行十二指腸鏡和逆行胰膽管造影(ERCP)檢查特別十二指腸乳頭奧狄括約肌切開術時，由于用力不當或部位判別不當極易傷十二指腸引起十二指腸外瘺。
(5)其他手術：在對十二指腸附近的臟器進行手術時，如右半結腸切除術或腎切除術，亦有可能損傷十二指腸從而引起十二指腸外瘺。
3.疾病
(1)重癥胰腺炎與胰腺假性囊腫：由于胰腺位于十二指腸環內，十二指腸的第4段(升部)又與胰腺中段緊密相鄰，急性出血壞死性胰腺炎時往往會影響十二指腸的血供，外滲出的胰液也會消化十二指腸周圍組織，從而引起十二指腸外瘺。胰腺假性囊腫的切開手術有時也可能合并十二指腸外瘺。
(2)克羅恩病：克羅恩病一般是侵犯回盲部并引起該部位的腸外瘺，但也有發現在十二指腸發生克羅恩病引起十二指腸外瘺的報道。
(3)腸結核：十二指腸亦會受結核菌的侵犯并導致十二指腸外瘺的發生。