RLS的確切病因尚未完全明了，據推測與局部血液循環障礙引起的組織代謝產物蓄積有關。有人提出與維生素及葉酸缺缺乏、慢性肝病、某些感染性疾病、糖尿病、精神因素、神經系統疾病及某些藥物反應（如異丙嗪、苯海拉明、三環類抗抑郁藥和酚塞嗪衍生物等）有關。
有報道認為中樞神經系統黑質紋狀體通路多巴胺功能低下，是重要病因 （石福銘，1999）；周圍神經受損是另一重要病因，本病常發生于腰骶神經根及其他周圍神經病。某些交感神經功能異常或全身性疾病如尿毒癥、癌癥、風濕性關節炎、甲狀腺功能低下等也可并發本病。
