也稱全身性紅斑狼瘡，80%可出現皮損，尤以面部蝶形紅斑為其特征，皮損可以是最早的甚至是惟一的臨床癥狀，多見于中青年女性，紅斑多出現在全身癥狀之前，也可同時或之后出現。這些紅斑在疾病的不同期，顏色由淡紅色。鮮紅色至紫紅色。在炎癥消退時，可有鱗屑或色素沉著，有時有毛細血管擴張或輕度皮膚萎縮。手掌、足底、手指掌側面、足趾屈側面的紅斑對該病的診斷有重要意義。90%患者可伴有發熱，熱型不定，可以從低熱到40℃不等，90%的患者可伴有關節痛，疼痛部位不定。
18%-45%的患者可出現雷諾現象，遇冷后有典型的三相反應，50%-80%的患者可查到狼瘡細胞，尤其在急性期。但17%的類風濕性關節炎患者和皮肌炎、全身性硬皮病患者也可查到狼瘡細胞，應注意鑒別。臟器損害以腎臟損害最為常見，發生率50%-70%，多種抗核抗體陽性。高滴度的抗ds-DNA抗體是系統性紅斑狼瘡的標志抗體，其他依次為抗ss-DNA抗體(70%)、抗組蛋白抗體(70%)、抗一Sm抗體(30%-40%)、抗RNP抗體(30%-50%)、抗Ma抗體(20%)、抗La/SSB抗體(15%)、抗K1抗體(10%)。