多發性骨髓瘤的病因尚不清楚，可能的發病危險因素有電離輻射和某些化學品的應用，如殺蟲劑和除草劑等，流行病學研究發現電離輻射是最有證據的MM危險因素，DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌電離輻射的主要靶位，在原子彈爆炸后的較大劑量輻射幸存者中，經過長期潛伏后，MM的發病增加，而放射線工作者的MM發生與長期低劑量受照射有關，MM的發生危險較正常人群增加2倍。吸煙，飲酒現認為與MM發病無關。
已有雙胞胎和家庭MM發病的報道，但尚無證據證明MM，是一種遺傳性疾病，尤其是近年來對抗凋亡的基因bcl-2的研究，使對MM的發病有了進一步的了解。
免疫系統的慢性抗原刺激如細菌、病毒感染等在MM發病中可能起重要作用，但各種研究結果不一致，需做進一步的流行病學研究，在AIDS高危人群中亦有MM發病的報道，但兩者的關系不清。