患者女，28歲，不孕癥就診，抗磷脂抗體、PC、PS、AT等常見易栓癥檢查均陰性。
凝血常規檢查：
PT：13.4秒 （Ref:11.5-14.5）
APTT：43.8秒（Ref:29.0-42.0）
FIB：2.37g/L （Ref:2.0-4.0）
TT：15.3秒 （Ref:14.0-19.0）
提示APTT輕度延長
內源凝血因子活性測定：
FVIII：41% 輕度減低，余凝血因子活性正常。
考慮為女性患者，建議進一步檢測VWF：
VWF抗原：29.4% （Ref:50-200）
VWF活性：27.5% （Ref:58-188）
VWF低于30%可初步診斷1型VWD。
盡管尚不能確定該例患者不孕癥是否與VWD相關，既往的相關報道也無明確證據表明VWD是不孕癥的危險因素，但理論上這可能是一個間接或合并因素（例如VWD可致缺鐵性貧血，從而導致卵巢功能受損、孕酮分泌減少），這也啟發我們簡單總結一下既往遇過的一些伴凝血時間延長的不良妊娠（如不孕、自然流產、死胎、宮內發育遲緩等）病例。
請注意：不良妊娠合并凝血時間延長不代表兩者一定存在因果關系，本文內容僅供參考。
1. XII因子減低
印象中，不良妊娠患者的APTT延長最多見的原因似乎是XII因子減低。作為接觸因子，XII因子減低并不引起出血，相反，由于FXII具有促纖溶活性，其缺乏被認為與血栓相關，但尚存在爭議。在高加索人中FXII減低見于1.5%~3.0%的健康人，而自然流產人群FXII減低的比例在各項研究中差異很大，從2.9%~21.0%均有報道。
大部分研究肯定了FXII減低與不良妊娠的相關性，而且在不良妊娠人群中，FXII減低比其他易栓相關凝血成分（如抗凝蛋白、纖溶酶原、FXIII等）水平減低都要多見，其減低與基因變異、多態性、自身抗體等各種因素有關。病理機制可能與促胎盤微血管栓塞、激肽系統紊亂等有關，抗凝治療或許有效，確切機制及處置策略仍有待進一步明確。
參考文獻
1.Sotiriadis A1, Makrigiannakis A, Stefos T, Paraskevaidis E, KalantaridouSN.Fibrinolytic defects and recurrent miscarriage: a systematic review andmeta-analysis.Obstet Gynecol. 2007 May;109(5):1146-55.
2.Hans-Ulrich Pauer, et al.Factor XII deficiency is strongly associated withprimary recurrent abortions.FERTILITY AND STERILITY, VOL. 80, NO. 3, SEPTEMBER2003.
2.抗磷脂綜合征
抗磷脂綜合征（APS）可導致復發流產、早產、死胎，而抗磷脂抗體中，狼瘡抗凝物（LA）目前認為與APS臨床事件最為相關，LA可導致APTT延長，因此對于發生過上述妊娠并發癥的患者，若APTT延長，應檢查抗磷脂抗體。當然，APTT正常也并不能排除APS，因為市售APTT試劑對LA敏感性各異。
由于疑診APS孕婦多應用低分子肝素，而LA的檢測是基于血漿凝固實驗，因此需特別注意在送檢LA之前停肝素類抗凝藥1天，以避免LA假陽性結果。
參考文獻
DanL. Longo. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. NEJM 2018.
3.異常纖維蛋白原血癥
異常纖維蛋白原血癥合并不良妊娠的案例我們曾經報道過（異常纖維蛋白原血癥與復發流產），凝血常規可表現為PT、APTT延長，纖維蛋白原CLAUSS法減低、PT衍生法正常，而FIB降解產物水平基本正常。異纖既可致血栓也可致出血，因此其導致不良妊娠的機制可能是兩方面的，盡管大部分患者既往并無明顯血栓或出血史。
為數不多的處置報道中，維持纖維蛋白原活性（CLAUSS法測定）在正常水平有助于改善妊娠預后，是否需要結合抗凝等治療則尚有爭議，這取決于患者的具體病史和臨床表現。
參考文獻
MiesbachW, et al. Treatment of patients with dysfibrinogenemia and a history ofabortions during pregnancy. Blood coagulation and Fibrinolysis 2009,20:366-370.
4. V因子缺乏癥
既往曾遇過V因子缺乏癥合并不孕、自然流產患者數例，患者多為V因子基因雜合突變，流行率大約千分之一，不算罕見，患者V因子輕到中度降低、大多無明顯出血史。因此對于PT、APTT均延長的不良妊娠患者，可考慮排查V因子缺乏（也包括X因子缺乏）。由于沒有市售V因子制劑，通常通過補充新鮮冰凍血漿來提升V因子水平，盡管一般來說確保V因子水平>15%即可滿足止血需求，但對于合并不良妊娠的V因子缺乏患者，可能需要考慮維持更高的V因子水平。
此外澄清一些誤解：在高加索人群中流行率較高的易栓因素——V因子LEIDEN突變，在中國人群中極罕見，不建議常規檢測相關基因，而檢測V因子活性并不能篩查V因子LEIDEN突變。
參考文獻
P. H. B. BOLTON-MAGGS. The rare coagulation disorders – review with guidelines for management from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors'Organisation. Haemophilia (2004), 10, 593–628
總之，對于不良妊娠患者，凝血檢查并不只用于篩查患者凝血功能，或許還是發現病因的線索，凝血時間延長——即使只是延長一點——也值得進一步了解原因。