凡默谷：GastroPlus加速藥物研發

　　【導語】近期的國際藥物會議中，我們總能聽到來自FDA及跨國制藥企業專家的報告中都在推薦及鼓勵采用Modeling & Simulation 的方法加速藥物研發及法規監管。其中生理藥代動力學模型（PBPK）系最為推薦的方法。近幾年FDA的很多Guidance也在推薦使用PBPK提高研究效率，指導合理試驗設計。GastroPlus是美國Simulations Plus公司研發的基于機制性生理模型的藥代動力學、藥效動力學(PBPK/PD)模擬軟件，目前在FDA和幾乎所有的全球頂尖制藥公司中得到廣泛應用，被譽為同類軟件中的“黃金標準”。在第三屆中國上海化學與藥物結構分析會議(CPSA Shanghai 2012)我們有幸采訪了GastroPlus中國區代理商上海凡默谷信息技術有限公司（www.pharmogo.com）….

 凡默谷Pharmogo公司的銷售總監林翠芳女士

　　談到CPSA會議，Pharmogo凡默谷的銷售總監林翠芳女士表示：CPSA是在藥物研發的國際性盛會，推動行業向更合理、更富有效率的方向發展，為經驗豐富的科學家們提供了共話制藥未來發展，培育新一代年輕科學家們的機會。許多跨國制藥企業研發在華研發中心的老師都向我們公司推薦了CPSA會議。本次凡默谷公司參會的目的是：1）學習及了解國內外制藥行業的最新技術及解決方案；2）為國內客戶帶來新的DMPK解決方案，改變現有的動物試驗和人體實驗傳統研究模式流程，指導制藥企業項目決策及提高研發效率。

　　接下來，林經理簡介了GastroPlus軟件的特點和應用。

　　創新藥物研發成功的關鍵性因素之一是候選物在人體內具有合適的藥代動力學行為。而目前DMPK中的主要挑戰為：

　　1）種屬間相關性不佳（小動物到大動物，動物到人）；

　　2）In vitro In vivo 缺乏明顯相關性；

　　3）非線性PK的預測；

　　4）對影響藥物吸收或PK的機制缺乏理解，導致到臨床后期才發現影響因素或難以外推；

　　5）DDI(藥物相互作用)

　　6）影響PK的眾多因素：如制劑、種族（歐美人群與亞洲人群）、年齡（兒童，成人，老人）、性別（雄雌）、臟器功能不全、疾病等。

　　因此在進行相應的實驗之前如果能夠根據已有的體外和動物PK數據，對化合物在人體的PK進行定量預測；準確預測化合物在人體各組織的藥時曲線；準確預測母藥及代謝產物在人體的藥時曲線和PK 參數；準確預測不同劑量、劑型下，化合物在人體的PK/PD 行為；準確預測化合物在特殊人群（兒童、老人、疾病人群）中的PK/PD 行為；準確預測化合物的不同制劑是否生物等效等，對優選化合物、臨床評價技術體系建設及轉化醫學研究具有非常重要的意義。GastroPlus正是一款被FDA、全球Top50 的制藥企業（如Pfizer、Roche、GSK等）、著名的高校和醫院中得到廣泛應用，被譽為同類軟件中的黃金標準的PBPK模擬軟件。

　　GastroPlus 的優勢：

　　1）采用 FDA 推薦的機制性模型，模型的準確性經過企業界和學術界十幾年的驗證

　　2）采用 11,039 份人的生理學數據庫搭建模型，考慮了藥物在體內的復雜機制 (腸肝轉運和代謝、膽汁排泄、腎排泄等)，能夠準確預測難以獲得的模型參數，可以輕松地構建模型進行學術研究和項目決策。

　　3）建立 PBPK-PD 模型，可以預測給藥方案和劑型變化后血漿或靶組織的藥效或毒性變化，

　　用于優選臨床候選化合物、解釋藥效或毒性、制定臨床試驗方案和確定最終的劑型。

　　4）可用虛擬人群模擬預測化合物在不同人群中的 PK/PD 行為。

　　目前GastroPlus的用戶為FDA及TOP50的制藥企業基本都在使用該軟件。

　

　　應用case：

　　案例1 不同的PBPK建模軟件準確性比較

　　在新藥研發中，準確地預知化合物在人體的PK行為對優選化合物和指導后續實驗設計具有非常重要的意義。預測人體PK的方法包括機制性模型(PBPK建模)和經驗性方法(allometric scaling)，用于PBPK建模的軟件有多種，到底哪種能夠最準確地預測藥物在人體的PK呢？

　　目的：比較不同的軟件和方法對藥物在人體的藥時曲線和PK參數預測的準確性，確定最準確的預測方法。

　　方法：Pfizer選擇21個結構、理化性質、代謝機制各異的化合物，應用不同的PBPK軟件及方法預測它們在人體的藥時曲線和PK參數，并將預測結果與臨床試驗數據進行比較以評價各軟件的準確性。

　　結果：

　　1)靜注給藥: 在人體藥時曲線(profile)、分布容積(Vss)和清除率(CL)的預測中，GastroPlus的準確性排名均為第一。（圖1）

　　

圖1 各種PBPK軟件預測21個化合物靜注后的人體藥時曲線和PK參數

　　2) 口服給藥: 在藥時曲線(profile)、AUC和Cmax的預測中，GastroPlus的準確性排名第一。（圖2）

　　

　　圖2各種PBPK軟件預測21個化合物口服的人體藥時曲線和PK參數

　　結論：

　　(1)、GastroPlus能夠最準確地預測藥物靜注和口服后人體的藥時曲線和PK參數。

　　(2)、根據該研究，目前Pfizer所有化合物的首次人體PK(First-in-human)預測均采用GastroPlus完成！( Ref: 1、Cole S.,et. al, (2008), ISSX Annual Conference, Shanghai, PRC. 2、Jones HM., et. al, (2011), Clin Pharmacokinet. 50(5):331-347)

　　案例2 GastroPlus模擬藥物在腸道中的濃度，以豁免FDA要求的額外臨床試驗

　　在新藥評審中，FDA懷疑Pfizer的新藥SR在腸中的濃度與其對P-gp和CYP3A4的Ki值相近，可能產生藥物相互作用(DDI)，要求Pfizer增加額外的臨床試驗以測定該藥在人腸中的濃度。

　　目的：Pfizer研究人員采用GastroPlus建模以模擬SR在人體各腸段的腸腔和腸細胞內的濃度，以期豁免FDA要求的額外臨床試驗。

　　方法與結果：研究人員通過采用SR的理化性質、體外代謝、臨床靜注和口服的PK數據，通過GastroPlus建立和驗證PBPK模型，模擬了SR在各腸段中的藥時曲線（圖3）：

　　

　　圖3 GastroPlus模擬的SR在人各腸段腸腔(實線)和腸細胞(虛線)內的藥時曲線

　　模擬結果表明，SR在人體各腸段腸腔和腸細胞的濃度均遠低于Ki值，因此不會產生藥物相互作用。

　　結論：該研究提交后，FDA也采用GastroPlus建模，在用其臨床PK數據驗證模型后，認可了模擬的結果，從而豁免該藥額外的臨床試驗。

　　(Ref: Hosea, N. (2009), AAPS Annual Meeting and Exposition, Los Angeles, CA, USA)

　　最后，林經理表示：“通過三天的學習和交流，我們感覺目前國內與國外在制藥研發模式上仍有一定差距，但大家都有共同的信念：現在的中國是創新藥物研發的美好時代！這為廣大的制藥行業科學家、海歸、年輕科學家們提供了很好的發展機會。我們公司也希望能貢獻力量，用我們的產品和服務，助力科學家們更快速地成功。”

 

關于凡默谷：

　　凡默谷是一家專注于為藥物研發領域提供應用軟件的一流供應與服務商。我們致力于將先進的科學智能技術引入中國市場，更關注客戶的使用體驗及長遠利益，針對客戶的不同科研需求，提供系統的解決方案和深層次的增值技術服務，促進中國生物醫藥R&D更高效、更創新、更富有合作商機。

關于Simulations Plus：

　　Simulations Plus公司是一家全球領先的模擬軟件的供應商；它專注于為制藥、生物技術領域客戶提供藥物ADMET性質預測、先導化合物優化、高通量虛擬篩選、藥物在體內吸收性質評價、藥物溶出度預測等先進技術，以此提高創新藥物的成藥性，加速藥物研發進程、節省研發成本及提高研發效率。

　　目前Simulations Plus主要產品包括：ADMET Predictor、ClassPharmer、GastroPlus和DDDPlus。該系列產品得到業界高度推崇，全球TOP50的制藥企業幾乎均為Simulations Plus的用戶，如Roche, Pfizer, GSK, Abbott, Novartis, Eli Lilly, Johnson & Johnson, Bayer, Merck , Sanofi-Aventis等。