分子成像技術驅動轉化醫學時代藥物研發

　　分子成像儀作為一個新興工具在醫藥領域的應用前景廣闊，其結合傳統藥理學后可支持更好的決策、臨床治療方案改善以及主治藥物選取。值得期待的是，該成像技術能用于藥物安全測試，包括研發階段的篩查以及后期臨床試驗的支持數據。

　　從分子影像學應用于藥物研發講座上(全球制藥峰會)獲悉，成像技術將被納入臨床前和臨床研究，以驗證和定量藥物在動物或人體中的藥效和安全性。該講座的主講學者Patrick McConville博士稱：“我們利用原子成像儀的獨特之處是更多地關注藥物靶點和疾病生物學，從而讓體內成像技術更好地服務醫療方案的決策。”

　　原子成像儀能夠在體內獲取與藥物機制直接相關的、其它途徑無法獲得的信息，而那些成像標記分子已用于讀取與生理功能相關的參數，如代謝水平、細胞結構、細胞增殖、生理缺氧和炎癥。這些方面的數據可從機理水平反映疾病進展以及針對性治療的療效。

　　成像技術已成為表征化生物分子靶點的標準方法，其識別的抗體、抗體藥物耦合物、蛋白質多肽和納米顆粒等標記后經圖像識別可成為藥物研發的候選分子。值得期待的是，該成像儀經光聲技術和臨床熒光技術改進后可成為轉化醫學領域的強大工具。

　　高通量毒性篩選

　　新研制的芯片通過對微電極陣列系統和膜片鉗系統的整合可無創性記錄完整細胞的胞內動作電位，其擁有16,000多個功能獨立的傳感器以輸出單細胞水平上的數據。

　　該芯片平臺由比利時Interuniversitair Micro-Electronica Centrum機構的Dries Braeken博士等研制出，裝配了數千個傳感器以識別載體表面上生長的單細胞，它還配備了放大器、過濾器、模擬器以及阻抗回路以促進更高效、更便宜的平行測試系統的開發，此外，芯片上其它一些電極可刺激單細胞并對此進行記錄。

　　利用膜片鉗技術記錄的信號非常類似于胞內信號，在試驗中膜片鉗在刺激電流作用下刺穿一個瞬時納米孔，形成了一個觀察胞內作用的低阻抗途徑，進而在保持細胞完整形狀的條件下記錄動作電位。方便研究的一點是，來自單一細胞的胞內信號在5天內可供獲取。

　　該芯片的一個具體應用事例是，心肌細胞信號經芯片記錄后可測量動作電位持續周期、向上脈沖速率和向下脈沖的不同階段。具有應用價值的是，該芯片在不影響信號質量的前提下輸出高通量數據，其中的特定離子通道參數可用于藥物篩查。

　　確定藥效和藥動力性

　　不同的成像方法已應用于監測疾病進展和分析藥物在臨床前階段的療效，而據羅氏診斷公司醫藥研制部門的Werner Scheuer博士稱，熒光和生物發光成像技術因操作簡單、掃描快速和無輻射危害等優點成為研究人員的最佳選擇。

　　在藥物研發中，信號接收時間長可阻礙研究人員確定臨床前試驗中藥物的藥效和藥動力性，而光學成像技術能在很短的時間(1秒到2分鐘之間)內收集發光信號。

　　熒光標記的抗體(靶向癌細胞相關的胞外抗原)被注射后，能夠在6至24小時內完成對腫瘤組織的標記，以供成像儀識別該抗體在腫瘤患者體內的分布。此外，利用不同發射光激發的熒光基團可識別一系列抗體，這種多重研究模式是放射性同位素成像技術無法做到的。

　　研究人員利用熒光素酶轉染的腫瘤細胞可監測結合動力學和抗腫瘤療效，熒光標記抗體的穩定性為這一研究提供了時間支持。此外，小鼠接受無創性熒光成像后可監視血液中藥物濃度峰值和半衰期以及器官中藥物分布和飽和動力學特征，同時也可減少試驗動物的數量以降低成本。

　　預測治療反應

　　Endocyte 公司的Christopher P. Leamon博士提出了新的個體化方法，以識別哪些患者是靶向葉酸受體療法的最佳對象。他研發的小分子偶聯藥物Vintafolide靶向結合腫瘤和關節炎中過度表達的受體，同時他還研發了能偶聯到顯色基團的聯合顯像劑etarfolatide。

　　經etarfolatide診斷后，那些葉酸受體過度表達的患者將接受vintafolide治療，此外，聯合顯像劑也用于診斷特異抗體過度表達的患者，以確定有藥物反應的患者才給予特定的藥物。

　　Vintafolide(MK-8109/EC145)和etarfolatide(EC20)目前處于治療卵巢癌的III期臨床試驗階段以及治療非小細胞肺癌(NSCLC)的IIb研究階段。

　　經 Leamon博士介紹，II期數據表明etarfolatide可識別卵巢癌而非小細胞肺癌患者可受益于vintafolide。當接受單制劑 vintafolide治療時，那些葉酸受體被診斷為100%的患者延長了無進展生存期(與那些葉酸受體被診斷為10%至90%的患者)。

　　他補充道，憑借聯合顯像劑的優點，研究人員可掃描病人的全身，并降低藥物在臨床試驗時的風險。