在藥物分子中大都會有非極性部分，即只由碳氫原子組成的部分，在受體分子中含有非極性氨基酸殘基，如苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸，這些氨基酸殘基的側鏈在形成蛋白質的立體結構時，可能遇到一起形成活性部位的非極性區，稱為疏水袋（hy-drophobic pocket）。在體內，藥物的非極性部分和受體的非極性區的表面均為有序排列的水分子所包圍。當藥物與受體接近到一定程度時，由于中間空間的縮小，將有序排列的水分子排擠出去。發生去水合現象（desolvation），這樣便使系統的熵值增高，由此使系統的自由能降低，而成為較穩定的狀態。這種自由能的降低是維持藥物與受體形成復合物的力，稱之為疏水性結合（hydrophobic binding）。
疏水性結合力的含義是不明確的，因此，這種作用力的強度沒有明確的計算方法，但它在藥物與受體相互作用中幾乎是普遍存在的。據估算，兩個次甲基間的疏水性作用可釋放出0.7kcal/mol的能量，盡管很弱，但當有多個相當于次甲基間的疏水性結合時，其作用力仍是可觀的。