創新藥大事件|恒瑞醫藥7億美元抗腫瘤藥物成功出海

　　2月12日，恒瑞醫藥(44.81 -0.91%,診股)發布公告稱與美國TREELINEBIOSCIENCES，INC.公司（以下簡稱“Treeline公司”）達成協議，將具有自主知識產權的抗腫瘤藥品SHR2554（EZH2抑制劑）項目有償許可給Treeline公司，Treeline公司將獲得在除大中華區以外的全球范圍內開發、生產和商業化SHR2554的獨占權利。

　　據財務條款顯示，協議簽訂10天內，Treeline公司將向恒瑞支付1100萬美元的首付款。從SHR2554的首個適應癥被FDA批準在美國上市開始至首個適應癥在許可區域內除美國以外的某個國家首次進入醫保，Treeline公司將按開發進展向恒瑞支付累計不超過4500萬美元的開發里程碑款。從SHR2554在許可區域啟動商業銷售開始，Treeline公司將根據實際年凈銷售額向恒瑞支付累計不超過6.5億美元的銷售里程碑款。

　　僅以上三項，此項交易的總金額已經超過7億美元。此外，從SHR2554在許可區域啟動商業銷售開始，Treeline公司將按照約定比例（10%-12.5%），根據實際年凈銷售額向恒瑞支付銷售提成。那么，SHR2554究竟為何能夠成功出海？其成功案例對國產創新藥發展而言有何啟示呢？

　　兩大要素：“他山之石”已獲批上市，臨床需求亟待解決

　　首先先來簡單介紹一下SHR2554，SHR2554為恒瑞醫藥自主研發且具有知識產權的新型、高效、選擇性的口服EZH2抑制劑，可以選擇性強效抑制野生型和突變型EZH2酶活性。資料顯示，EZH2的失調與多種癌癥的發生相關，研究表明，EZH2在B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和經典型霍奇金淋巴瘤中表達上調，因此被認為是淋巴瘤的潛在治療靶點之一。

　　目前，全球范圍內已有多種EZH2抑制劑正在用于淋巴瘤的治療研究。2020年6月，Epizyme公司的EZH2抑制劑Tazverik（tazemetostat）獲FDA加速批準，用于治療成人與16歲以上青少年轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤（ES）；同年6月，批準成人復發/難治性濾泡性淋巴瘤（r/rFL）適應癥。經查詢Evaluate Pharma數據庫，2021年，Tazverik全球銷售額合計約為3090萬美元。

　　同類競品的成功上市無疑為SHR2554未來的研發提供了信心。此外，SHR2554在I期臨床研究中體現出的抗腫瘤活性同樣值得期待。2022年7月，SHR2554片的I期臨床研究成果發表在《柳葉刀·血液學》雜志上，該研究結果顯示，每日2次350mg SHR2554片在復發難治濾泡性淋巴瘤（FL）、外周T細胞淋巴瘤（PTCL）和經典霍奇金淋巴瘤（HL）中均展現出良好的抗腫瘤活性。

　　具體而言，SHR2554對EZH2突變FL和未突變FL的客觀緩解率為63%和55%；64%復發難治PTCL對SHR2554有反應，且針對部分特定病種的客觀緩解率相比更高。基于良好的臨床數據，SHR2554I期臨床研究結果在2022年ASCO會議上公布，并已于2023年1月被國家藥監局藥品審評中心納入突破性治療品種名單，用于治療PTCL。

　　PTCL是一組異質性、侵襲性高的非霍奇金淋巴瘤，在歐美國家約占非霍奇金淋巴瘤的10%~15%左右，而我國為21.4%左右。淋巴瘤的病理類型繁雜，治療原則各有不同。2021年以來，用于治療復發難治淋巴瘤的靶向藥物數量并沒有增加，復發難治PTCL治療選擇也較少，自2009年以來，美國食品和藥品管理局（FDA）批準的PTCL患者用藥近三款，包括普拉曲沙、羅米地辛、貝利司他。

　　同時，外周T細胞淋巴瘤的一線治療效果并不理想，30%的患者會發生耐藥，18%的患者會在2年內復發，12%的患者會在7年內復發，而只有40%的患者會獲得長期生存。因此，復發后的治療尤為重要，眾多醫學研究者將目光投向關于復發難治性淋巴瘤的新藥新技術的研發。

　　綜上所述，恒瑞醫藥SHR2554之所以能從眾多創新藥中脫穎而出，成功出海的原因除了恒瑞自身強大的研發實力之外，還主要包括兩個方面：一方面是已有同靶點藥物成功上市，使對手公司對現有管線產品未來研發有更大信心與把握；另一方面是跳出了“盯藥”搞研發的怪圈，聚焦于亟待滿足的臨床需求，使管線價值能夠被全球市場所認可。

　　對外授權：選好對手企業很關鍵

　　近年來，國產創新藥出海案例頻出，2022年，僅前十大License-out交易，總金額便高達145億美金。所謂License-out，即中國藥企把自己產品的海外/全球權益賣給海外企業。海外企業負責后續的臨床開發、申報上市、生產和銷售等工作，并按里程碑模式獲得各階段臨床成果以及商業化后的一定比例銷售分成，這也是目前我國企業采用最多的“出海”方式。

　　這種模式的優勢在于可以迅速回籠研發成本，結合過往國產創新藥出海的案例，如傳奇的CAR-T、康方的雙抗、和黃的小分子、科倫的ADC、君實的新冠抗體等可以發現，通常首付款在1000萬-3000萬美元之間，基本可以覆蓋管線產品已投入的研發成本。

　　因此，對于尚處在發展前中期的國產創新藥產業而言，對外授權將是拓寬營收途徑、分攤研發風險、有效回補資金、避免國內研發內卷的重要方式，也是在未來一定時間內必不可少的產業核心發展途徑之一。而選擇這種方式的一大關鍵就在于，要選好合作的對手企業。

　　作為License-out的產品，在與國外企業達成商業合作后，依舊會存在一定比例的商業化利益分割。因此，企業未來能不能“躺著賺錢”很大程度上取決于合作方的研發能力、商業化能力究竟給不給力，同時在選擇合作方時也要綜合考量雙方的優勢互補和協同效應。

　　以恒瑞醫藥本次的合作對象Treeline公司為例，Treeline公司于2021年成立，是一家總部位于美國康涅狄格州的生物技術公司。Treeline公司目前擁有超過130位員工，研發團隊的背景涵蓋生物、化學、蛋白科學和計算生物學等，研發將優先考慮腫瘤學中已經驗證過但難以成藥的靶點。資料顯示，Treeline公司由Josh Bilenker博士（禮來子公司LoxoOncology的前CEO及創始人）和JeffEngelman博士（諾華生物醫學研究所的前腫瘤全球負責人）聯合創辦。

　　就體量和創始人背景而言，Treeline公司當屬“小而精”的創新藥企，同時研發強項與恒瑞醫藥授權藥物的契合度較高。這樣帶來的好處是，未來授權產品勢必會得到該企業更多關注，其研發進展也會因此得以保障，進而使恒瑞在本次授權中獲取更多未來收益成為可能。

　　從恒瑞僅授權了海外權益以及1000萬美元的首付款也可以看出，恒瑞想要的遠非眼下的蠅頭小利，而是該產品未來所帶來的廣闊的市場價值。當然，恒瑞的打法并不一定適用于所有企業，對于急需資金回血、難以對合作方進行充分背調的企業中小型創新藥企而言，即使可能會損失一定的預期收益，尋求國際巨頭藥企的合作也不失為一種極佳的方式。

　　寫在最后

　　2020年是創新藥出海元年，三年間，我們見證了一批又一批國產創新藥成功擁抱海外市場。總結過往案例不難發現，創新藥出海無論采用何種方式，歸根結底都是做到了“打鐵還需自身硬”，只有研發實力才是創新藥企的核心壁壘。隨著我國創新藥企業研發實力日益增強，相信未來還會有更多License-out產品橫空出世，進一步助推我國創新藥產業持續向好發展。