動物所等揭示TSC1／2調控巨噬細胞極化及炎性反應機制

　　巨噬細胞功能極化對機體抗病原菌感染及損傷修復的質量和效率具有重要作用。巨噬細胞有不同的極化方式，如機體遇到細胞內病原微生物感染時，巨噬細胞會表現出經典型極化（M1）并表達相應的促炎因子TNF-α、IL-12及iNOS來清除病原微生物。而當機體遇到細胞外病原微生物如寄生蟲感染或過敏原等刺激時，巨噬細胞發生替代激活（M2）并表達Arg1，Ym1及Fizz促進寄生蟲的清除，促進組織修復及肉芽腫和過敏性哮喘。因此，巨噬細胞的極化的精確調控對維系機體健康十分重要。

　　 TSC1/2-mTOR通路是細胞內重要的信號通路，對調控細胞生長、發育及細胞代謝過程具有重要作用。中國科學院動物研究所移植生物學研究組應用髓系特異缺失TSC1基因的小鼠（TSC1KO）研究發現，TSC1KO小鼠隨著年齡的增長而自發患有嚴重自身免疫性疾病，并且該小鼠對內毒素炎性休克十分敏感，亞致死劑量的LPS可導致該小鼠死亡。實驗結果表明，LPS或LPS聯合IFN-γ誘導TSC1KO巨噬細胞產生大量的促炎因子TNF-α、IL-12及iNOS，表現出更強的M1型巨噬細胞極化。生化與分子生物學研究證明，TSC1 缺失引起的M1型極化增強是通過mTOR非依賴的TSC1/2-RasGTPase-Raf-MEK-Erk通路調控的。此外，體內外實驗表明，TSC1KO的巨噬細胞存在抗炎性M2型極化能力缺陷，表現為對IL-4刺激后低表達M2的標志分子Arg1、Ym1和Fizz，TSC1KO小鼠對OVA誘導的哮喘具有抗性。進一步研究表明，TSC1是通過調節mTOR依賴的C/EBPβ的表達來調控巨噬細胞M2型極化。因此，TSC1/2蛋白復合體通過不同的信號通路來調控巨噬細胞的極化，從而調控巨噬細胞的內穩態，抑制巨噬細胞炎性反應，避免自發炎性疾病的發生。該研究為臨床治療巨噬細胞相關免疫性疾病的防治提供了新的思路。

　　 該研究成果于2014年9月在線發表于Nature Communications。動物所朱琳楠及楊濤博士為共同第一作者，趙勇研究員為通訊作者。該研究與協和張宏冰和張連峰教授及南京大學楊中州教授合作完成。此課題得到了科技部和國家自然科學基金委資助。

動物所等揭示TSC1/2調控巨噬細胞極化及炎性反應的機制