北京基因組所發表RNA甲基化新發現

　　在分子生物學的中心法則中，遺傳信息從DNA、RNA最后流向蛋白。基因組DNA和組蛋白上都存在可逆的表觀遺傳學修飾，這些修飾可以在不改變DNA序列的基礎上調控基因的表達，并由此決定細胞的分化和發育情況。實際上，mRNA和其他RNA上也存在類似的調控機制。

　　N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上最常見的一種轉錄后修飾，介導了超過80%的RNA堿基甲基化。這種甲基化修飾非常普遍，出現頻率大約是3-5個殘基/mRNA。近年來，科學家們正在逐步揭開這種mRNA甲基化的神秘面紗。

　　最近中科院北京基因組研究所的研究團隊在二月十一日的Molecular Cell雜志上發表文章，闡明了m6A及其結合蛋白YTHDC1在pre-mRNA剪切中的調控作用。這篇文章的通訊作者是中科院北京基因組研究所的楊運桂研究員。

　　m6A研究中一般將插入甲基的蛋白稱為“書寫器”（writer），將去甲基化酶稱為“擦除器”（eraser），將識別m6A的蛋白稱為 “閱讀器”（reader）。之前的研究顯示，具有YTH結構域的蛋白家族能夠識別m6A，蛋白YTHDC1就是其中的一員。

　　研究人員發現，YTHDC1會促進目標mRNA上的外顯子增加（exon inclusion）。YTHDC1調控的外顯子增加模式類似于SRSF3，但與SRSF10相反。進一步研究表明，YTHDC1幫助SRSF3結合RNA，同時阻止SRSF10與RNA結合。這項研究為人們提供了直接的證據，證明m6A讀取器YTHDC1通過招募剪切因子調控mRNA剪切。

　　去年三月洛克菲勒大學的研究團隊在Nature雜志上發表文章指出，m6A是促進miRNA生成的關鍵性轉錄后修飾。miRNA生成是一個復雜的過程，初級miRNA（pri-miRNA）需要經過細胞核和細胞質內的一系列加工才能形成成熟的miRNA。研究人員在哺乳動物細胞中發現，METTL3（一種m6A甲基化酶）會使pri-miRNA甲基化，給它們打上標記以便DGCR8識別和加工。（更多信息請參見：高產學者Nature揭示RNA甲基化的新功能）

　　目前的m6A分析方法主要是把methyl-RNA免疫沉淀和測序結合起來，稱為MeRIP-Seq或者m6A-Seq。這種方法只能將m6A殘基定位在100–200 nt的轉錄本區域中，無法在全轉錄組水平上鑒定m6A的精確位置。去年六月美國康奈爾大學的研究團隊在Nature Methods雜志上發表了一種名為miCLIP的新技術。這種技術可以很方便的獲得單核苷酸分辨率m6A圖譜。（更多信息請參見：Nature Methods：RNA甲基化的高分辨率分析）

　　蛋白質翻譯一開始通常是通過帽子結合蛋白，將43S核糖體復合物招募到mRNA。不過，有一些轉錄本能以不依賴帽子的方式進行翻譯。去年十月康奈爾大學的研究團隊在Cell雜志上發表文章指出，mRNA 5’ UTR的RNA甲基化（m6A）會促進不依賴帽子的蛋白質翻譯。這項研究表明，mRNA的5’ UTR m6A能夠直接結合真核起始因子3（eIF3），不需要帽子結合因子eIF4E就能招募43S復合體并起始翻譯。（更多信息請參見：Cell揭示RNA甲基化的重要功能）

　　作者簡介

　　楊運桂 研究員 博士生導師

　　學習經歷：1991年9月-1995年8月 復旦大學生命科學院 微生物學 理學學士學位；1995年9月-2000年8月 中國科學院上海藥物所/上海生物工程研究中心 理學博士學位。工作經歷：2008年11月至今 中科院北京基因組研究所 “百人計劃” 研究員；2005年11月-2008年11月 英國癌癥研究署 博士后；2000年9月-2005年11月 法國世界衛生組織國際癌癥研究署 博士后/Staff Scientist。主要研究領域：RNA甲基化表觀轉錄組特征、調控和功能