T細胞介導的抗腫瘤免疫在宿主抵抗癌癥的過程中起著核心作用。然而，癌細胞可以與腫瘤免疫微環境共同進化，并發展不同的策略來躲避T細胞的免疫破壞。由于各種T細胞抑制信號，例如CTLA-4和PD-1/ PD-L1，腫瘤浸潤性T細胞常常表現出功能障礙，無法清除癌細胞。抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗體作為免疫檢查點阻斷（ICB）療法，在部分癌癥患者中產生了顯著的臨床益處和持久的應答，但仍有許多癌癥患者無法從中獲益。要充分發揮免疫治療的潛力非常具有挑戰性。
近期，德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心余棣華教授團隊在Cancer Cell上發表文章，他們展開了一個“簡單問題”的研究：常用藥物會影響癌癥患者對ICB療法的應答嗎？
在回顧性地分析了ICB治療期間服用不同常用藥物的患者后，他們驚喜地發現，組胺受體H1（HRH1）特異性抗組胺藥（H1抗組胺藥或第二代抗組胺藥）可顯著改善臨床療效。這就提出了一個有趣的問題：通常用于治療過敏癥狀的抗組胺藥是如何影響抗腫瘤免疫的？
利用癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）和其他公開的癌癥患者數據，研究小組發現，腫瘤中HRH1的高表達與T細胞功能障礙的標志物、對檢查點抑制劑的不良反應和較差的生存結果相關。
根據觀察到的相關性，研究人員嘗試闡明HRH1及其配體組胺對免疫應答的可能貢獻。他們發現這兩種蛋白質在腫瘤微環境中升高，但似乎不是來自同一來源。HRH1不存在于癌細胞中，但在腫瘤微環境中的某些類型腫瘤相關巨噬細胞（TAM），尤其M2型巨噬細胞中高度表達，有助于免疫抑制。相反，癌細胞似乎是患者樣本中檢測到的組胺水平升高的主要來源。
在臨床前模型中，通過基因敲除或抗組胺治療阻斷巨噬細胞上的HRH1會降低TAM的免疫抑制活性，導致T細胞活化增加和腫瘤生長抑制。
研究人員進一步探索了TAM中的HRH1如何影響T細胞活性。機制研究證明，阻斷HRH1活性會使巨噬細胞上一種T細胞活化的V結構域免疫球蛋白抑制劑（VISTA）的表達減少。此外，阻斷HRH1引起基因表達的廣泛變化，導致TAM由抑制免疫的M2型逐漸轉向能促進炎癥的M1型。這些或許是抗組胺藥物發揮作用的原因。
關于VISTA的發現值得關注，它已經是腫瘤學的熱門靶點。去年，達特茅斯學院的一個研究小組曾報告，當T細胞表達高水平的VISTA時，會限制新T細胞的激活，這反過來會抑制對癌細胞的免疫應答。目前抗VISTA抗體正在進行實體瘤治療的臨床試驗。
最后，研究小組還驗證了靶向HRH1可以增強臨床前模型中檢查點阻斷的應答，并檢測了患者血漿組胺水平與其對免疫治療反應的相關性，數據支持過敏反應或癌細胞釋放的組胺減弱了免疫治療的應答，而這可以通過抗組胺藥來挽救。