南開大學PNAS文章解析關鍵蛋白

　　來自南開大學醫學院，以及生命科學學院的研究人員發表了題為“Structural and mechanistic insights into the activation of Stromal interaction molecule 1 (STIM1)”的文章，首次測定了STIM1蛋白的精確三維模型，并以此為基礎，配合細胞生物學和生理學的實驗手段，揭示了STIM1蛋白激活的分子機理，相關成果公布在《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上。

　　文章的通訊作者是南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室沈月全教授，第一作者為博士研究生楊雪、金昊和蔡翔宇。沈月全教授現任南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室副主任和生命科學學院的特聘教授，曾擔任科技部的973首席科學家。現在主要研究與人類重大疾病相關的關鍵蛋白的結構與功能研究。

　　細胞內鈣離子濃度的快速變化是一種最為常見的細胞信號傳遞方式，與細胞分泌、基因表達、機體免疫等多種生命活動密切相關。STIM蛋白直接控制細胞外鈣離子流入細胞內，從而激活機體免疫體系中的兩種最主要細胞，T細胞和B細胞。STIM蛋白的功能缺陷直接和人體的自身免疫缺陷疾病和 II型糖尿病緊密相關。

　　自2005年STIM1蛋白質的重要生物學功能開始被發現以來，世界上許多研究組對于STIM1蛋白的調控機制及其藥物設計進行了探索。雖然通過各種細胞生物學和細胞電生理學等功能實驗，調控機制的研究取得了諸多進展，但由于缺少三維的結構模型，極大地阻礙了詳細的分子機制研究以及后續的藥物設計工作。

　　X射線蛋白質晶體學方法是利用高能的X-射線對蛋白質晶體進行衍射，從而獲得蛋白質的每個原子的精確三維坐標的研究方法。在這項研究中，研究人員就是利用這種X射線蛋白質晶體學方法在世界上首次測定了STIM1蛋白的精確三維模型，并以此為基礎，配合細胞生物學和生理學的實驗手段，完整揭示了STIM1蛋白激活的分子機理，對于藥物設計工作和疾病的防治具有重大意義。

　　關于STIM1蛋白，近期還有來自西北大學范伯格醫學院的研究人員發現STIM1蛋白不僅具有開啟CRAC通道孔的功能，且對該通道的離子選擇性起決定作用。

　　他們構建了一個突變的CRAC通道從而使孔道在無STIM1協助的情況下也能得以開放。然而研究人員發現在缺乏STIM1的情況下，多種離子包括鈉離子和鉀離子均通過了開放的CRAC通道孔。而在恢復STIM1的功能后，CRAC通道重新恢復了對鈣離子的選擇性。研究人員還證實甚至在STIM1低水平的情況下，未突變的通道也會喪失正常的高度鈣離子選擇性，使得多種離子得以進入細胞。這些結果表明STIM1事實上起著調控CRAC通道開放和選擇性的雙重功能。