口服胰島素能否改寫糖尿病巨頭百年博弈結局？

　　作為歷史最悠久的生物藥物之一，胰島素是第一個重組蛋白藥物，對于人類健康和新藥開發都具有里程碑式的意義。胰島素的發展史也是一個好故事。里面有個體人物的執拗與命運的巧合，有關鍵公司的崛起與分分合合，有商業的貪婪與博弈，唯獨創新沒有終點。

　　目前全球市值230億美元的胰島素市場中有80%以上為三代胰島素，以一周一次的胰島素攝入和口服胰島素為新熱點。目前，口服胰島素研發公司已和中國生物技術企業建立合作關系，一旦產品上市，中國的糖尿病患者將率先使用新藥。

　　口服胰島素從構想走到臨床，同樣經歷了諸多波折，一邊是少有的幾家公司公布積極結果，另一邊則是更多的糖尿病公司折戟艱難的研發征程。此外，作為全球醫療中心和風向標的美國，也一直深陷胰島素價格逐年攀升的困境中，甚至需要行政壓力對其進行干預；而在2019年第一季度幾項胰島素新技術的問世終于又讓人看到一絲進步的曙光。

　　特別是2019年3月，曾一度遭遇口服胰島素研發滑鐵盧的生物制藥公司諾和諾德重振旗鼓，向FDA提交了批準口服藥Semaglutide用于降低2型糖尿病患者發生重大心血管事件（MACE）風險的申請。

　　此外，中國糖尿病市場的動向也引人矚目。由于治療水平不等和市場準入等原因，國內糖尿病用藥市場與全球迥異：在醫療機構，各類藥物平分秋色；在零售端，口服降糖藥占主要市場份額。在2019年胰島素新技術爆發的第一季度，更是有公司瞄準了中國市場切入口，希望“借道”國內企業進軍新市場。

　　為此，動脈網回顧了胰島素波瀾壯闊的發軔歷程，以及最新進展。而一個好故事，當從關鍵人物登場講起。

　　兩位諾獎得主的誕生與兩大巨頭的崛起

　　1869年，德國病理學家保羅·蘭格爾翰斯（Paul Langerhans，1847-1888）發現了胰島，胰島因而得名“Islets of Langerhans”；當時，蘭格爾翰斯認為這是一種神經細胞。1910年，英國生理學家Edward Albert Sharpey-Schafer（1850-1935）經過研究，提出糖尿病是由于缺乏胰腺在正常狀態下分泌的一種物質所導致，他將這種物質命名為Insula。

　　直到1917年，從一戰返回祖國的弗雷德里克·班廷為謀生開起了診所，同時在一家醫學院任職以補貼家用。1920年，班廷在備課時看到一份病例報告，發現一個病人因為胰臟導管被結石堵塞，分泌消化酶的消化腺萎縮，但胰島細胞依然存活良好。班廷感到大受啟發：如果給動物導管進行手術結扎，等到消化腺就能提取具有活性的胰島素了。

　　此時的班廷躊躇滿志，毅然“裸辭”所有工作，回到母校多倫多大學尋求糖尿病權威麥克萊德教授的幫助。麥克萊德對這個愣頭青的想法不以為然，不過還是為班廷的執著作出讓步。

　　最終，班廷申請到了一間實驗室和作為實驗材料的10條狗，學院還另派給他一個年輕的助手查爾斯·貝斯特。

　　在胰島素真正被發現之前，糖尿病是一種廣泛存在而且極具死亡威脅的疾病，病人別無選擇，只能采取饑餓療法，但療效未知。與此同時，眾多科學家試圖從胰腺中提取胰島素，但是都以失敗告終，因為胰島素會隨著胰腺的破壞被消化酶破壞。

　　但班廷和貝斯特的實驗在此時迎來了轉機，一條用于實驗的狗在注射了胰島素后血糖回復正常。接下來，兩人買回牛胰臟進行重復實驗，并直接用酸化酒精處理破壞胰臟的消化酶，防止胰島素降解。甚至，兩人還給自己也注射了牛胰島素，以證明其安全性。

　　隨后，班廷的一位同學李斯特因糖尿病病情惡化而上門求助，班廷和貝斯特給他注射了牛胰島素，李斯特的狀況很快得到好轉——實驗終于成功，然而當時兩人制備的胰島素已經用光了。恰好，此事傳到了麥克萊德耳中，他意識到事情的重要性，開始調動全部資源推進胰島素的研究。而班廷和貝斯特并不是在孤軍作戰，多倫多大學實驗室的生物化學家克里普進一步純化了牛胰島素。

　　值得一提的是，幾位科學家申請了ZL，并以每人一美元的象征性價格將ZL權轉讓給多倫多大學；同時，為了進行推廣應用，他們還將ZL授權給禮來、諾和諾德多家企業進行商業化生產。

　　胰島素就此從實驗室走向商業化市場。

　　當禮來在1923年上市了第一支商品化的胰島素，往后成為知名醫藥巨頭的諾和諾德還處于發跡狀態。

　　1922年，諾貝爾生理學醫學獎獲得者August Krogh和身為醫學博士的夫人Marie Krogh應邀到耶魯大學訪問，恰好聽到了關于班廷、貝斯特用牛胰臟提取物治療糖尿病的報告。Marie Krogh對此非常感興趣，因為她本人就是一位二型糖尿病患者。兩人隨即寫信給麥克萊德希望進行商談。在于北歐地區生產銷售胰臟提取物的授權協議達成后，夫婦二人與Hans Christian Hagedorn醫生合作，建立了諾德胰島素實驗室（Nordisk Insulin laboratorium）。1923年春天，第一位糖尿病患者注射了這些實驗室生產的胰島素。隨后諾德胰島素實驗室開始上市銷售這種胰島素產品，這一年也就被認為是諾德的創立之年。

　　成立之初的諾德面臨的首要問題便是：誰來主持胰島素生產設備的制造。1924年加入諾德、擁有罕見發明天賦的機械學家Harald Pedersen成了首選。

　　令人意外的是，Harald Pedersen與Hans Christian Hagedorn總合不來，一怒之下憤而辭職。順便帶走了自己的弟弟、藥學家Thorvald Pedersen。Thorvald Pedersen此前在諾德負責分析胰島素生產相關的化學制備工藝。兩兄弟開始自己研制胰島素，并在1924年制備了穩定的胰島素液態制劑。Harald Pedersen發明了沿用至今的胰島素注射器——諾和針（Novo Syringe）。

　　起初，Pedersen兄弟想回頭與諾德合作，將自己的胰島素產品推向市場。諾德不肯原諒兩位出走的“叛將”。于是兩兄弟開始自主創業，將公司命名為諾和（Novo TerapeutiskLaboratorium），以銷售諾和研制的胰島素和諾和針，結果一舉超越了諾德。

　　自此，兩家胰島素公司開始了長達數十年的競爭。諾德在新品研發方面突破不斷。1936年，Hans Christian Hagedorn和Norman Jensen發現魚精蛋白可以起到延緩胰島素釋放的作用，中性魚精蛋白胰島素隨后在1946年上市，并以Hans Christian Hagedorn的名字命名：Neutral Protamine Hagedorn，簡稱NPH。

　　Hans Christian Hagedorn并未能如愿超越老對頭，諾德的整體市場表現總比諾和稍遜一籌。到1989年，如果給世界胰島素制造商排個名次，諾德名列第三，第二名正是諾和。

　　此時，胰島素在各大公司技術與市場的博弈中擺脫了動物胰島素階段，進入基因重組人胰島素階段。各大巨頭的斗爭也進入白熱化。

　　終于，戲劇性的轉折出現了。出于戰略考量，兩家公司最終“握手言和”，組成一家全新的公司，即諾和諾德。世界最大胰島素生產商就此誕生，這樣的市場格局延續至今。

　　新世紀，新轉機

　　諾和諾德進入21世紀后沒有停下發展的腳步。此時重組人胰島素的銷售額增長逐漸進入停滯狀態，市場占比從2000年的90%下降到了2015年的14%。諾和諾德需要嘗試革新胰島素給藥形式，同時迎接來自世界其他地區糖尿病巨頭和胰島素新型給藥技術的問世帶來的挑戰。

　　事實上，自胰島素商用以來，注射型給藥的形式就霸占了胰島素市場的主流地位。在1924年，即諾德實驗室誕生的第二年，由于注射行為帶來的不便與皮肉之痛，口服胰島素的概念隨即出現在專業論文中。然而即便科學團體持續不斷地攻克技術上的難題，到今天為止，全球的糖尿病患者除了仍然要與疾病本身展開拉鋸戰外，還要繼續面對給藥形式的不便和對注射的恐懼。

　　這種狀況在進入21世紀后迎來轉機。

　　2006年，生物醫藥公司Oramed Pharmaceuticals（NASDAQ：ORMP）在以色列耶路撒冷哈達薩大學醫療中心建成，因其在口服胰島素技術上的突破而備受關注。2015年，Oramed Pharmaceuticals與合肥天匯孵化技術有限公司（HTIT）達成戰略合作，并獲得5000萬美元投資，用于支持公司具有革命性的旗艦產品——口服胰島素膠囊（ORMD-0801）的開發，該產品在當年已完成臨床IIb期實驗。

　　但在2016年，諾和諾德突然宣布取消其口服胰島素候選物I338的開發計劃，盡管這種胰島素藥片的II期試驗已經成功。業內仍猜測諾和諾德是迫于藥物生產的高門檻和緊張的財務預算而不得不放棄研發計劃。也同樣是在這一年，諾和諾德主導研制的胰島素筆有取代胰島素泵成為主流。

　　據統計，大部分胰島素用戶，約70%至93%（因使用的數據和研究的地域而有所差別）都在使用胰島素筆，從而免去了去用注射器在胰島素藥瓶中抽取胰島素的煩瑣過程。

　　口服胰島素因為諾和諾德的退出，距離上市又遠了一步。此時，全球就僅剩兩家公司在該領域繼續深耕，除Oramed Pharmaceuticals之外，還有位于美國俄亥俄州的生物醫藥公司Diasome Pharmaceuticals。

　　該公司的口服胰島素HDV-I利用肝細胞靶向脂質體將胰島素定向輸送到肝臟，通過促進肝臟對葡萄糖的吸收，達到降糖的目的。HDV-I目前正進行臨床III期實驗。

　　新一輪轉機再度出現。到了2019年，一度陷入沉寂的口服胰島素技術在第一季度迎來爆發。

　　2019年2月13日，美國麻省理工學院根據豹紋陸龜的平衡原理，巧妙運用仿生學設計了一種口服胰島素的新裝置。

　　3月，總部位于加利福尼亞州圣何塞的Rani Therapeutics宣布完成了其機器人膠囊RaniPill的首次人體試驗，該膠囊旨在從消化道內提供可注射的生物療法，以取代生物制劑的體外注射。Rani Therapeutics董事長兼首席執行官Mir Imran表示未來幾個月會用奧曲肽（一種治療肢端肥大癥的藥物）對RaniPill膠囊進行人體測試。一旦實驗成功，這種膠囊也有望成為口服胰島素的新載體。

　　除口服胰島素外，其他基于胰島素的技術改革和創新型療法也走進公眾視野。

　　2019年2月14日，美國食品和藥物管理局（FDA）通過全球首個具有交互操作技術的胰島素泵——t：Slim X2的上市許可。這款胰島素泵為Tandem Diabetes Care公司產品，用于為患有糖尿病的兒童和成人提供皮下胰島素注射。同時，該產品支持患者根據個人偏好調整他們的糖尿病管理設備。

　　當月，日內瓦大學（UNIGE）宣布在糖尿病療法上有了新的進展：研究人員已經將其他胰腺細胞轉化為可以分泌胰島素的細胞，且在治療糖尿病的小鼠模型中看到了治愈的可能性。

　　不過，需要指明的是，以上于2019年出現的新技術目前也處于初步試驗階段。

　　相比Oramed Pharmaceuticals和Diasome Pharmaceuticals在領域內相對成熟的技術，這些技術還未達到與之抗衡的能力。但相比胰島素注射給藥，口服給藥對患者人群具有更難以抵擋的吸引力，包括增加患者的舒適感和服藥依從性、降低感染風險、簡化在兒科醫療中的應用、在全身接觸前進行首過代謝、具有成本效應等。這些優點使口服給藥成為最受歡迎的首選藥物給藥途徑，一旦真正走向市場，其覆蓋能力不容小覷。

　　“我不是藥神”美國版

　　不過，糖尿病患者們對自己的治療現狀，并不滿意。偏負面的輿論終會匯集成暗流甚至一場風暴，從而影響胰島素的市場走向。

　　考慮到四位胰島素開山鼻祖以每人一美元的象征性價格轉讓ZL權，而今醫用胰島素的高昂價格也就格外容易與過往印象形成強烈反差。以禮來藥用胰島素優泌樂（Humalog）為例，其價格從從1996年的21美元躍升至今天的275美元，增長了13倍。如今，3瓶10毫升裝的胰島素需花費822美元（約合人民幣5754元），讓美國醫保都難以承擔。

　　與藥價同時增長的還有全球糖尿病患者的數量。據2017年國際糖尿病聯盟公布的《全球糖尿病地圖》預計，到2045年，糖尿病患者可能達到6.29億。2017年全球七大藥品市場中，18個胰島素原研藥物銷售金額為221.41億美元。據此推算，加上仿制藥的銷售金額，全球胰島素總體市場已超過了350億美元的規模，占據了糖尿病治療的半壁江山。

　　在“胰島素價格要趕上房價”的夸張呼聲下，作為醫藥公司的“背鍋典型”，禮來迅速成為眾矢之的。

　　一方面，只有廉價醫保的糖尿病患者苦不堪言；另一方面，各大糖尿病巨頭的胰島素價格節節攀升。美國糖尿病協會甚至在今年年初呼吁美國國會進行干預，以持續對各大胰島素制造商施壓的方式控制胰島素價格。

　　事實上，除了醫療保險制度的因素外，胰島素的高昂價格還有其他誘因：

　　1.生產商的壟斷機制，相互競爭的品牌推動彼此價格上漲而形成“同步定價”的局面；

　　2.胰島素不斷改良，不斷獲得新ZL，使得仿制藥無法進入市場，價格居高不下。

　　禮來不幸地成為國會“殺雞儆猴”的首個打擊對象之一。同行的“插刀”也來得及時又湊巧。2019年4月9日，胰島素市場后來居上的霸主賽諾菲宣布擴大其已有一年歷史的“胰島素儲蓄計劃（Insulins Valyou Savings Program）”，這將使公司一些胰島素產品的價格降至每月99美元。

　　賽諾菲表示，從6月份開始，美國人每月可以花99美元購買最多10盒注射筆或10毫升的注射液，但該胰島素儲蓄計劃不包括賽諾菲的聯合使用胰島素產品。

　　腹背受敵，壓低價格已是箭在弦上、不得不發的狀態，但考慮到藥物背后高昂的研發和實驗成本，拿自家胰島素開刀的行為未免得不償失，禮來也向賽諾菲學了一招。

　　在賽諾菲推出胰島素計劃后，禮來開始以低于半價的價格出售重組賴脯胰島素Humalog U100的授權仿制藥。這種仿制藥每瓶價格為137.35美元，五只套裝定價為265.20美元。新產品將被命名為Insulin Lispro，并通過禮來子公司進行銷售。

　　考慮到由賽諾菲主動發起的胰島素計劃必然會帶來降價的連鎖反應，禮來仿制自家藥物的做法，也讓本就難進入主流市場的胰島素仿制藥無處可去，可謂再度鞏固了自身在胰島素市場的壟斷地位。

　　行業大佬要穩固市場地位，但計劃總趕不上變化。上市前夕的口服胰島素和他背后的公司們，有自己的未來故事要講。

　　另一方面，一個龐大的市場尚有待開辟：據統計，2017年全球糖尿病患者人數約為4.25億，而中國是全球糖尿病患者人數最多的國家，同年糖尿病人數為1.14億，預計到2045年將達到1.5億左右。目前，已經有公司在暗中行動。

　　據悉，2019年3月27日，Oramed Pharmaceuticals的口服胰島素膠囊（ORMD-0801）獲得中國國家藥品監督管理局批準，即將展開中國地區臨床試驗。這意味著口服胰島素或將正式與中國廣大糖尿病患者見面。

　　此外，Oramed Pharmaceuticals還力圖將其技術驅動力發揮到最大，除了在中國市場“借道”天麥生物之外，該公司還得到日本、澳大利亞和新西蘭等全球27個國家的ZL局對其技術5項ZL批準和保護。由此一來，Oramed Pharmaceuticals的技術不僅得到了檢驗，還順便為其口服給藥的傳遞方法建立了國際據點。

　　而美國公司Diasome Pharmaceuticals官方尚未正式發布其口服胰島素產品的全球市場戰略布局。在這樣的背景下，一旦Oramed Pharmaceuticals口服胰島素上市，無論在價格上還是在市場上，都會對全球現有胰島素巨頭的壟斷現狀產生沖擊，面對新技術迅速市場化的壓迫感，像諾和諾德這樣專注糖尿病領域的公司也極有可能從加快新藥研發和調整胰島素價格這兩方面去重新規劃市場布局。