多肽是由多個氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物，普遍存在于生物體內，迄今在生物體內發現的多肽已達數萬種。多肽在調節機體各系統、器官、組織和細胞的功能活動以及在生命活動中發揮重要作用，并且常被應用于功能分析、抗體研究、藥物研發等領域。隨著生物技術與多肽合成技術的日臻成熟，越來越多的多肽藥物被開發并應用于臨床。
多肽修飾種類繁多，可以簡單劃分為后修飾和過程修飾（利用衍生化的氨基酸修飾），從修飾位點不同則可分為N端修飾、C端修飾、側鏈修飾、氨基酸修飾、骨架修飾等（圖1）。作為一種改變肽鏈主鏈結構或側鏈基團的重要手段，多肽修飾可有效改變肽類化合物的理化性質、增加水溶性、延長體內作用時間、改變其生物分布狀況、消除免疫原性、降低毒副作用等。本文主要介紹幾種最主要的多肽修飾策略及特點。
1、環化
環肽在生物醫學中具有諸多應用，而且許多具有生物活性的天然多肽都是環狀多肽。由于環肽往往比線性肽更具有剛性，因此它們對消化系統具有極強的抵抗力，可以在消化道中存活，并且對靶受體表現出更強的親和力。環化是合成環狀多肽最直接的途徑，尤其對于結構骨架較大的多肽。根據環化方式可以分為側鏈-側鏈式、終端-側鏈式、終端-終端式（頭尾相連式）。
（1）側鏈-側鏈式（sidechain-to-sidechain）
側鏈-側鏈式環化最常見類型是半胱氨酸殘基間的二硫橋接，引入這種環化的方法是通過一對半胱氨酸殘基脫保護然后氧化構成二硫鍵。通過選擇性地移除巰基保護基可以實現多環的合成。環化既可以在解離后的溶劑里完成，也可以在解離前的樹脂上完成。由于樹脂上的多肽不易形成可環化的構象，因此在樹脂上環化可能要比在溶劑中環化低效。側鏈-側鏈式環化的另一種類型是在門冬氨酸或谷氨酸殘基與基礎氨基酸之間形成酰胺結構，它要求多肽無論是在樹脂上還是解離后，側鏈保護基都必須能夠選擇性移除。第三種側鏈-側鏈式環化是通過酪氨酸或對羥基苯甘氨酸形成聯苯醚。天然產物中這種類型的環化只在微生物產物中存在，而且環化產物往往具有潛在藥物價值。制備這些化合物需要獨特的反應條件，因此不常用于常規多肽的合成。
（2）終端-側鏈式（terminal-to-sidechain）
終端-側鏈式環化通常涉及C末端與賴氨酸或鳥氨酸側鏈的氨基，或者N末端與門冬氨酸或谷氨酸側鏈。還有一些多肽環化是通過末端C與絲氨酸或蘇氨酸側鏈形成醚鍵而構成。
（3）終端-終端式或頭尾相連式（head-to-tail）
鏈狀多肽可以在溶劑中環化或者固定在樹脂上通過側鏈環化。在溶劑中環化應該用低濃度的多肽以避免多肽的低聚反應。頭尾相連式合成環狀多肽的產率取決于鏈狀多肽的序列。因此，在大規模制備環狀多肽前，首先應該創建可能的鏈狀先導多肽庫，然后進行環化以尋找能達到最佳結果的序列。
2、N-甲基化
N-甲基化最初出現在天然多肽中，并被引入到多肽合成中以阻止氫鍵的形成，進而使得多肽更加耐受生物降解和清除。利用N-甲基化的氨基酸衍生物合成多肽是最主要的方法，另外也可利用N-(2-硝基苯磺酰氯)多肽-樹脂中間體與甲醇進行Mitsunobu反應，該方法已被用于制備含有N-甲基化氨基酸的環狀多肽庫。
3、磷酸化
磷酸化是自然界中最常見的翻譯后修飾之一。在人類細胞中，超過30％的蛋白質被磷酸化。磷酸化，尤其是可逆磷酸化，在控制許多細胞過程中起重要作用，如信號轉導、基因表達、細胞周期和細胞骨架調節以及細胞凋亡。
磷酸化可以在各種氨基酸殘基上觀察到，但最常見的磷酸化目標是絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基[4]。磷酸酪氨酸、磷酸蘇氨酸和磷酸絲氨酸衍生物既可在合成中引入到多肽也可在多肽合成以后形成。使用可選擇性移除保護基團的絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基可以實現選擇性磷酸化。一些磷酰化試劑也可通過后修飾在多肽中引入磷酸基團[5]。近年來，有學者使用化學選擇性的Staudinger-亞磷酸酯反應實現了賴氨酸的位點特異性磷酸化（圖3）
