病例報告
病例1
患兒，男，3歲，因“發現肝脾腫大10個月”入院，無明顯不適，發育正常。家族中無類似患者。入院檢查：神志清，雙肺呼吸音粗，腹軟不脹，肝肋下8 cm，脾肋下16 cm，過腹正中線1.5 cm，已入盆；腹部 B 超提示右葉最大斜徑11.4 cm；谷丙轉氨酶（ALT）及谷草轉氨酶（AST）均升高，分別為71、89 U/L，總膽固醇正常；胸部CT結果顯示兩下肺滲出；中樞神經系統未見異常；骨髓細胞學檢查見典型泡沫細胞，提示尼曼-匹克骨髓象（見圖1），根據臨床體征，診斷為尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）B型。
圖1 骨髓涂片顯示泡沫細胞（尼曼匹克細胞）（瑞氏-吉姆薩染色，×1000）。 紅色箭頭示泡沫細胞聚集
眼科檢查：患兒固視良好，視力檢查欠合作，檢影測得屈光度分別為：右眼+2.50-1.50×175，左眼+2.25-1.00×175。眼前節正常，玻璃體透明，僅眼底檢查發現雙眼黃斑暈樣改變（見圖2A-B）。通過代謝類疾病相關基因檢測篩查板進行基因測序及疾病數據庫分析，報告提示患者SMPD1基因中chr11-6415439處第6外顯子發生純合突變，父母基因檢測中發現該位點的雜合突變。
圖2 尼曼-匹克病合并雙眼眼底黃斑異常患兒眼底照相。 A 病例1 右眼底照相（黑箭頭示黃斑暈位置，白圈示黃斑暈范圍）；B 病例1 左眼底照相；C 病例2 右眼底照相（黑箭頭示黃斑櫻桃紅斑位置，白圈示黃斑櫻桃紅斑范圍，紅圈示中心凹異常范圍，白/紅橫徑比 ＞3）；D 病例2 左眼底照相
病例2
患兒，女，1歲5個月，因“發現腹部腫大1年”入院。入院檢查：神志清，腹部觸診肝臟肋下6 cm，脾臟肋下3 cm，脊柱及四肢無畸形，活動自如，發育正常。ALT及AST著升高，分別為289、367 U/L，除甘油三酯（3.51 mmol/L）升高外，其余血脂指標均正常。神經檢查及胸片檢查陰性。骨髓細胞學檢查見典型泡沫細胞，提示尼曼-匹克骨髓象，根據臨床體征，診斷為NPD B型。
患兒視力檢查欠合作，檢影測得雙眼屈光度為：右眼+3.25-1.50×170，左眼+3.50-1.00×175。眼前段檢查無特殊，玻璃體腔清，眼底照相檢查發現雙眼櫻桃紅斑（見圖2C-D）。相關基因檢測顯示SMPD1基因發生純合突變，父母基因檢測中發現該位點的雜合突變。
討論
NPD是一種常染色體隱性遺傳性代謝紊亂疾病，屬于溶酶體貯積病的一種，為細胞溶酶體中神經鞘磷脂酶（ASM）缺乏或活性低下，導致神經鞘磷脂代謝障礙的先天性糖脂代謝紊亂疾病。NPD與特定基因突變相關，常發生于兒童，尤以嬰幼期發病為主，分為A、B、C、D等4型。A型和B型是因編碼ASM的SMPD1基因突變導致溶酶體中ASM缺乏，C型和D型伴有NPC基因缺陷，引起膽固醇從溶酶體到細胞溶質的轉運障礙。神經鞘磷脂異常蓄積在神經系統、網狀內皮系統及其他組織細胞中，出現泡沫細胞（單核-巨噬細胞及神經組織細胞內因鞘磷脂沉積，形成體積較大、形態不規則的異常泡沫樣細胞即尼曼-匹克細胞，常分布于切片尾部）。NPD A型大多合并眼前節（角膜、晶狀體）異常，而NPD B型為慢性非神經型，癥狀輕，預后佳，眼部多以黃斑異常為主，全身肝脾腫大明顯，少有中樞神經系統受累，多可存活至成人。其臨床特征包括肝脾腫大，共濟失調，肌肉與運動變性，失明等。國內臨床確診NPD B型主要依據兒童期起病，臟器進行性腫大、黃斑異常等臨床癥狀，骨髓檢查、肝脾或淋巴結活檢可證實存在尼曼-匹克細胞，基因分析可確診。全球NPD的新生兒發病率為0.004‰～0.006‰，亞洲人群發病率最低，目前中國鮮有其發病率的具體統計。
生理結構中，視網膜的神經節細胞（除黃斑區外）為均一單細胞層，黃斑區視網膜神經節細胞形態為多層疊加，而黃斑中心凹處視網膜神經節細胞缺失；當視網膜神經節細胞內脂質不斷積累，細胞膨脹且透明度降低，環繞在中心凹周圍的異常多層神經節細胞顏色灰暗，而中心凹色澤無變化，這種不均勻的著色對比導致臨床黃斑異常的表現。眼底不透明視網膜組織環（神經節細胞內脂質異常累積所致）的總直徑是中心凹直徑的3倍以上稱為櫻桃紅斑（cherry-red maculae），小于3倍則稱為黃斑暈（macular halos）。然而，黃斑異常并不是神經變性的指征，脂質在視網膜的蓄積是漸進的過程，隨著神經節細胞死亡和膠質增生，黃斑異常逐漸消退，之后，視覺功能喪失才逐漸顯現。
近期研究報道,120多個突變已在SMPD1基因導致的NPB中找到，但這些突變中沒有熱點位點存在。盡管如此，McGovern等學者認為GAA基因測序發現的一種新突變（△R608 突變）與NPD B型相關，且這種突變在等位基因變異中占12％，但黃斑異常在非△R608突變基因型患者中更為常見。我們對于不明原因的肝脾腫大患兒，應詳細了解患兒家族遺傳疾病史；骨髓細胞學檢查陽性者應進一步行ASM活性檢測或組織活檢以明確診斷，然而明確具體分型最可靠的方法仍是基因分析，目前最新高通量測序技術對臨床明確診斷有很大幫助。鞘磷脂酶的檢查對NPD B型的確診具有特異性，張為民等認為臨床通過酶活性測定白細胞中鞘磷脂酶含量，可以準確進行病例診斷及產前診斷。
目前臨床上NPD的治療尚無特效藥物，以對癥治療為主，如肺部病變低氧血癥者吸氧，肝功能損害者保肝，合并眼底病變者應用眼底營養藥物治療等。目前相關研究如ASM的替代治療，促進ASM活性及干擾ASM合成等臨床及實驗室研究多有實質進展。Kirkegaard等認為對于存在ASM缺乏或者活性減低的A型、B型NPD患者，給予熱休克蛋白70治療效果滿意。國內外也有引用干細胞移植、骨髓移植、羊膜移植、基因治療的相關報道，但臨床應用仍然有限。
總之，NPD是一種威脅生命的疾病，其合并的黃斑異常對患兒視力有不同程度影響，甚至致盲，然而黃斑暈/黃斑櫻桃紅點并不是神經變性的絕對指標。因NPD發病隱匿，治療方法有限，而準確的產前診斷才是重中之重。我們僅對2例B型NPD患者合并黃斑異常的病例進行初步研究，關于NPD合并眼部病變的特點及機制還有待深入研究。