雖然通過免費乙肝疫苗接種、乙型肝炎病毒（HBV）母嬰傳播阻斷技術的推廣以及HBV感染者的規范抗病毒治療，我國的HBV感染率已顯著下降，但我國1～59歲一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性率為7.18%。全世界每年發生HCC 130萬例，53.5%為中國人，全球每年近60萬患者死于HCC，高居癌癥相關性死亡原因第3位，中國的HCC病死率與國外報告相似。HCC早發現、早診斷、早治療、規范治療是提高治愈率的關鍵，但近80%的HCC患者均是到中晚期才能明確診斷，是病死率居高不下的原因。75%～80%的HCC患者由HBV感染引起。因此，不僅要提高醫務人員早期篩查HCC的意識，還要提高患者的自我管理意識，如按照醫囑定期檢查等，才能早發現、早診斷、早治療、規范治療。
本文報告1例患者，其異常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence，PIVKA-Ⅱ）異常升高，增強螺旋CT和血管造影均未發現腫瘤，建議患者出院后每半個月進行動態觀測，但患者未遵循，4個月后患者再次就診時發現巨塊型HCC。
病例資料
主述：患者男性，53歲，2016年6月18日因“腹瀉半月”入院。腹瀉為稀便，每日4～5次，無腹痛、里急后重、發熱。
第1次診治情況 ：患者既往有乙型肝炎后肝硬化病史5年，缺鐵性貧血病史2年。體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏74次/分，呼吸20次/分，血壓75/120 mmHg（1 mmHg = 133.32 Pa）。神清，淺表淋巴結不大。甲狀腺不大。右肺呼吸音低，未聞及啰音。心律齊，心音有力，未聞及雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，腹水征（－），雙下肢無水腫。血液檢查：白細胞（WBC）3.84 ×10^9/L，N 39.6%、血小板計數（BPC）62×10^9/L，氨酸">天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）154.0 U/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）59.0 U/L，白蛋白（ALB）29.0 g/L，堿性磷酸酶（ALP）166.0 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）166.0 U/L，總膽紅素（TBil）57.4 μmol/L。腫瘤標志物：甲胎蛋白（AFP）52.3 ng/ml，PIVFK-Ⅱ 25507 mAU/ml，CA125 876.0 U/ml。HBV DNA 5.95 × 10^6 IU/ml。胃鏡：食管靜脈曲張重度，慢性萎縮性胃炎，HP呼氣試驗陰性。彩色超聲：肝硬化，脾大，腹水（少量），門靜脈栓子形成，可疑肝內實性結節。增強CT：門脈栓子形成，門靜脈海綿樣變性，肝硬化、脾大、腹水，食管胃底靜脈曲張，右側中-大量胸腔積液并右下肺膨脹不全。胸水化驗：李凡它試驗（-），無色透明，細胞總數2080.0 × 10^6/L，WBC 450.0 × 10^6/L，N 20.0%，L 64.0%。彩色超聲（7月1日復查）：肝硬化、脾大、腹水（中量），門靜脈栓子形成，肝內多發片狀回聲減低區，右側胸腔積液（大量）。7月5日突發上消化道大出血，予三腔二囊管壓迫止血、輸血補液擴容、加強抑酸護胃、維護臟器功能、呼吸機輔助呼吸等治療。以后反復出現消化道出血">上消化道出血。復查增強CT（7月16日）：主動脈和肺動脈增強未見明顯異常，雙側少量胸腔積液并雙肺下葉膨脹不全；肝硬化、脾大、腹水、食管胃底靜脈曲張，膽囊增大。降結腸及橫結腸腸管密度增高（結合病史考慮消化道出血）；門靜脈栓子形成，門靜脈海綿樣變性。
第2次診治情況： 2016年10月24日，因“右側季肋區脹痛2周”入院。體格檢查：體溫37.0 ℃，脈搏78次/分，呼吸22次/分，血壓80/120mmHg。神清，雙肺未聞及啰音。心律齊，心音有力。腹平軟，肝脾肋下3 cm，劍突下9 cm，質地硬，腹水征（+），雙下肢水腫。血液檢查：BPC 95×10^9/L，血紅蛋白（HGB）108 g/L，NA 127.3 mmol/L，AST 52.9 U/L，TBil 56.3μmol/L，DBil 36.8μmol/L，GGT 121.6 U/L，A 26.5 g/L，TBA 106.9 μmol/L，AKP176.8 U/L，HBV DNA 2.59×10^6 IU/ml。腫瘤標志物：AFP 1421.000 ng/ml，PIVKA-Ⅱ 33176 mAU/ml，CA125 1813.000 U/ml。彩色超聲：肝硬化、脾大、腹水（中-大量）、肝內多發片狀回聲減低區、門靜脈栓子形成、膽汁淤積、雙側胸腔積液（少量）。肝臟增強MRI：肝癌伴門靜脈瘤栓形成，肝硬化，脾大，腹水，胸腔積液。
診斷
第1次住院診斷為乙型肝炎后肝硬化（失代償期）；HCC待排；感染性腹瀉；上消化道大出血；建議患者出院后每半個月進行相關檢查。第2次住院診斷為HCC（晚期）；乙型肝炎后肝硬化（失代償期）。
討論
鑒于中國HCC主要致病原因為HBV感染，應用腫瘤標志物在HBV感染者中早期篩查HCC并通過影像學確診是臨床發現HCC的主要措施。本例患者為HBV感染后肝硬化失代償患者，首次住院常規篩查HCC標志物，發現AFP 52.3 ng/ml，PIVFK-Ⅱ25507 mAU/ml，CA125 876.0 U/ml，兩次增強CT未見肝臟占位病變。4個月后出現右側季肋區疼痛，檢查發現晚期HCC。
HCC惡性程度高，進展快。AFP是臨床上常用的早期篩查HCC的血清學標志物。但AFP在HBV感染相關疾病中（肝功能衰竭、肝硬化、慢性肝炎）均有不同程度的升高。而且AFP在轉錄水平上受多種因素調控，約1/3的HCC患者血清AFP水平正常，即所謂的AFP陰性HCC。在歐洲HCC患者AFP陰性率更高，肝內膽管癌、高分化和低分化的HCC或HCC已壞死液化者AFP水平均可出現不增高。血清PIVKA-Ⅱ水平在慢性肝炎急性加重和肝硬化等慢性肝病患者中無升高現象，而活動性肝炎和肝硬化患者體內AFP均有不同程度的升高，因此PIVKA-Ⅱ比AFP在HCC的鑒別診斷中更具特異性。根據以上研究結果，本例患者AFP輕度升高，對診斷指導意義較小。而PIVKA-Ⅱ嚴重升高，對HCC診斷提示意義較大。
PIVKA-Ⅱ是HCC細胞自身的產物，國內外研究者通過研究證實，選用PIVKA-Ⅱ40 mAU/ml作為診斷HCC的臨界點時，效能最高，國內外眾多指南將PIVKA-Ⅱ40 mAU/ml作為異常標準。本例患者首次檢測PIVKA-Ⅱ是正常值的630多倍，對HCC的診斷具有重要意義，在無影像學依據的情況下，動態觀察極為重要。但本例患者因其自身原因未能實現動態觀察。國內外研究證實，PIVKA-Ⅱ水平還與HCC病情輕重、預后不同、腫瘤轉移及復發相關。鑒于PIVKA-Ⅱ在HCC篩查中的敏感性、特異性和對預后判斷、復發預測的效能，眾多的指南將其列為HCC篩查指標。日本肝病學會建議HBV感染相關肝病患者每3至6個月進行PIVKA-Ⅱ聯合AFP檢測，高危患者增加CT/MRI檢查，以進行肝癌的早期診斷。根據國內外研究成果以及早期篩查HCC的需要，《原發性肝癌診療規范（2011年版）》和《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》均將PIVKA-Ⅱ列為HCC的早期篩查指標。