微反應器中的有機化學之均相反應酸促進反應

硝化反應是有機合成中的基本反應之一，它在工業上也有重要用途。標準批次硝化工藝經常使用硫酸和硝酸的混合物，由于高度放熱并對溫度敏感經常在工藝放大時變得劇烈而危險。因此化學家們開始用連續流動的方法在微反應器中研究硝化反應，反應器的微小空間能極好地控制溫度從而幫助排除安全隱患。

02 案例分享

Taghavi-Moghadam小組報道了使用微反應器進行連續流硝化反應，為芳香化合物的硝化提供了安全可控的方法。例如在寬100μm的微通道（CYTOS實驗室系統，CPC）中對吡唑-5-甲酸進行硝化，并將溫度嚴格控制在90℃，這使得目標硝化產物取得了不錯的產率{見反應示意圖（4.1）}。在批次系統中，吡唑-5-甲酸在硝化時會因放熱而產生脫羧；然而這一情況在微流系統中則不會發生，因為反應溫度被嚴格控制在脫羧界限溫度100℃之下。

反應示意圖4.1

Ducry和Roberge報道了在一個微通道寬500μm、內部體積為2.0ml的玻璃微反應器中對苯酚進行可控硝化反應。該反應的條件是在20℃、幾乎無溶劑的狀態下進行，不添加硫酸或乙酸【見反應示意圖4.2】.在如此高濃度的情況下混合區域也會發生自催化，從而使反應更安全。同時批次反應中容易生成的聚合物也被有效地減少到了1/10。

反應示意圖4.2

合成有機化學家們現在已經認識到了微反應器在提高有機合成反應效率中的潛力。Fukase小組報道了在微反應器系統中可以有效進行對甲苯磺酸鈉催化的烯丙醇脫水，該系統包括一個德國美因茨微技術研究所微混合器（通道寬40μm）和一個附加的停留時間單元（直徑1㎜ 長1m）。從法尼醇經過兩步反應合成烯丙醇后再進行脫水，從而以80%的產率得到對應的共軛二烯【見反應示意圖4.3】相應的批次反應產率較低，規模越大表現越差。姥鮫烷是一種單克隆產品佐劑，通過連續方法脫水后進行還原反應可以獲得千克級的姥鮫烷。用10個微混合器組建一平行系統后連續流反應可以持續3-4天，之后用10%的Pd/C對脫水產品進行氫化就得到約5kg的目標姥鮫烷。

反應示意圖4.3

對合成有機化學家而言，優化反應條件的緩慢過程通常是不可避免的，而優化方法經常需要大量昂貴的原材料。在這點上用微反應器進行優化很有優勢，尤其對以缺乏可靠的通用反應條件聞名的糖基化反應而言。Seebeerger、Jensen及其小組就用微反應器優化了糖基化反應，只需要準備一次試劑就可以在各種溫度和反應時間條件下完成44個反應，而且對于每一次反應僅需2mg多的糖基化試劑【見反應示意圖4.4】。