抗癌疫苗對“冷”腫瘤起效！可從血液中“調遣”T細胞抗癌

　　癌癥疫苗又取得了重大進展，在缺少免疫細胞浸潤的“冷腫瘤”中再下一城。

　　德國海德堡大學醫院的科學家，使用預制的抗原文庫中提取的疫苗，以及根據患者腫瘤中突變定制的個性化疫苗，治療新診斷的膠質母細胞瘤患者，15名患者的中位總生存期為29.0個月，PFS時間達到14.2個月，患者最長生存期超過38.9個月[1]。

　　而美國波士頓達納-法伯癌癥研究所的科學家，也使用個性化的新抗原靶向疫苗治療RTOG RPA分級III到V級的膠質母細胞瘤患者，激活了循環中的T細胞，并讓其進入大腦，消滅膠質瘤，中位生存期也達到了16.8個月[2]。

　　作為對比，2000到2015年間，美國膠質母細胞了患者的1年生存率大約為40.2%，2年生存率為17.4%[3]。

　　這是癌癥疫苗首次在缺少免疫細胞的“冷腫瘤”中取得成功！兩個研究團隊的成果在12月19日同時發表在Nature上。

　　腫瘤要想長起來，自然要逃避免疫系統的監視。比如一些腫瘤中，有大量的免疫細胞浸潤，但這些免疫細胞卻被腫瘤細胞招安了，不去攻擊腫瘤細胞。

　　腫瘤細胞招安免疫細胞的方法有很多，最著名的就是PD-1/PD-L1等免疫檢查點了，腫瘤細胞通過這些信號通路抑制了T細胞、NK細胞的功能。而針對PD-1/PD-L1的治療方法，在多種癌癥中都取得了很好的效果，并在今年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

　　不過對于一些患者，免疫檢查點抑制劑的療效卻不理想。

　　2014年，Alexandra Snyder通過分析接受過CTLA-4抗體治療癌癥患者的全外顯子（WES）測序數據，發現腫瘤突變負荷（TMB）和治療效果正相關，首次把TMB和免疫治療聯系起來[4]。隨后，Timothy Chan在接受PD-1抗體治療的非小細胞肺癌患者中，再次證實了腫瘤中較高的非同義突變負擔與客觀反應提升，持久的臨床益處和無進展存活相關[5]。

　　腫瘤細胞的新抗原通常是基因突變產生的[6]。而那些攜帶突變少的腫瘤，表面能讓免疫細胞識別的新抗原自然多不了，腫瘤里浸潤的免疫細胞也很少。就算用免疫檢查點抑制劑把免疫系統的束縛解除，免疫細胞也無法有效地識別、殺傷腫瘤細胞。

　　這種情況下，讓免疫細胞能認出腫瘤細胞就變得至關重要了。對此，美國和德國的科學家不約而同地想到了癌癥疫苗。

　　此前，這兩個團隊都曾經用癌癥疫苗治療過黑色素瘤，取得了不錯的效果。德國的研究中，13位黑色素瘤患者有8人的腫瘤完全消失，且23個月內未復發。美國的研究中，6位患者中也有4人的腫瘤完全消失，32個月內未復發。

　　雖說之前在黑色素瘤中成功了，這次在膠質瘤中的試驗挑戰還是不少的。畢竟膠質瘤突變負荷低，可供選擇的新抗原也少。

　　為了解決這一問題，德國的研究人員先從30個膠質瘤中，識別出了59個要么非常常見，要么腫瘤特異性很好的非突變抗原，構建了一個抗原庫。從中選出了激活T細胞效果最好的10個多肽，作為第一支疫苗（APVAC1）。

　　同時，研究人員還在每位患者的腫瘤細胞中，尋找那些可以與HLA-1類分子結合，免疫原性高的突變多肽，制成第二支疫苗（APVAC2）。

　　在膠質瘤患者手術切除腫瘤，并進行標準放化療后，在患者進行替莫唑胺輔助化療時，給患者注射APVAC1和APVAC2疫苗，并同時注射粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和多聚ICLC作為佐劑，以增強免疫反應。

　　試驗中，有15人注射了APVAC1，其中11人還注射了APVAC2。

　　在注射了APVAC1的患者中，92.3%至少對其中一種抗原肽產生了CD8+T細胞的免疫應答，血液中相應的特異性CD8+T細胞數量增加，出現記憶表型。而注射了APVAC2的患者中，80%出現了新抗原特異性CD4+T細胞的應答，主要表現為Th1型應答。

　　最終，這15名患者的中位總生存期達到了29個月，無進展生存期也達到了14.2個月。其中一位患者甚至生存了超過38.9個月，在他于26.8個月時切除的復發腫瘤中，研究人員發現了大量的T細胞浸潤。癌癥疫苗成功地把他的“冷腫瘤”變熱。

　　而在美國的研究中，研究人員還發現，只有沒使用過地塞米松的2名患者，對癌癥疫苗產生了良好的響應。在復發后切除的腫瘤中，也只有這兩名患者的腫瘤組織里有大量的T細胞浸潤。這兩名患者腫瘤浸潤的T細胞中，幾乎所有CD8+ T細胞都表達了細胞毒性標志物，CD4+T細胞也有1/3表達細胞毒性標志物，很少表達Treg標志物。

　　地塞米松經常用于治療顱內腫瘤引起的腦水腫，同時它還是一種強力的免疫抑制劑。研究人員認為地塞米松使得患者全身的幼稚T細胞和記憶T細胞衰竭，這才讓用過地塞米松的患者對癌癥疫苗響應不好。并建議膠質瘤患者使用bevacizumab治療腦水腫。

美國團隊的試驗流程

　　通過對腫瘤浸潤T細胞TCR的分析，研究人員還證明了腫瘤中浸潤的T細胞正是癌癥疫苗誘導的新抗原特異性T細胞。在外周誘導出的T細胞可以穿過血腦屏障，到達顱內的病灶！

　　“這是首次有證據表明，一種疫苗可以產生針對腫瘤的免疫細胞，并從血液運輸到膠質母細胞瘤里。”達納-法伯癌癥研究所神經腫瘤中心臨床主任 David Reardon說。

　　Reardon還表示下一步是把癌癥疫苗和免疫檢查點抑制劑聯用：“這樣可以免疫反應從分子剎車中釋放出來，以便T細胞能夠對腫瘤做出更強烈的反應。免疫檢查點抑制劑和新抗原疫苗有望具有協同作用，從而產生更強的抗腫瘤免疫反應。”