新加坡癌癥科學研究所的研究者們發表重磅綜述

　　抑癌基因P53是一種主要的轉錄因子，參與多種細胞功能的調節。在癌癥中，P53抑制細胞的增殖，以應對各種刺激，包括DNA損傷、營養缺乏、缺氧、過度增殖信號，從而防止腫瘤的形成。

　　因此，它被恰如其分地稱為“基因組的守護者”。在正常生理條件下，P53水平受到MDM2的嚴格調控，MDM2是一種E3連接酶，通過泛素蛋白酶體依賴的途徑觸發P53的降解。P53還可以通過與其啟動子結合來誘導MDM2的表達。這創造了一個負反饋循環，以促進P53的降解，以維持低細胞P53。

　　在細胞應激狀態下，P53經歷了一系列的翻譯后修飾，如1)磷酸化，通過破壞其與MDM2的相互作用來穩定P53，2)序列特異性dna結合，3)反式激活P53激活或抑制其參與控制細胞周期、dna修復以及誘導衰老和凋亡的靶基因。

　　近日，來自新加坡癌癥科學研究所的研究者們在Theranostics雜志上發表了題為“Role of p53 in breast cancer progression: An insight into p53 targeted therapy”的綜述性文章，該研究強調了在臨床前和臨床開發中克服野生型和突變型攜帶p53的乳腺腫瘤中p53失活的治療策略，并討論了它們在臨床前和臨床環境中的有效性和局限性。

　　轉錄因子P53是多種細胞過程的重要調節因子。在存在遺傳毒性應激的情況下，P53被激活以促進DNA修復、細胞周期停滯和細胞凋亡。在乳腺癌中，P53的腫瘤抑制活性經常被其負調控因子MDM2的過度表達或突變所失活，該突變存在于30-35%的乳腺癌病例中。

　　值得注意的是，乳腺癌中P53突變的頻率與亞型高度相關，大多數激素受體陽性或管腔亞型保持野生型P53狀態，而激素受體陰性患者主要攜帶具有功能獲得致癌活性的P53突變，這可能導致較差的預后。

　　因此，針對不同亞型乳腺癌的野生型和突變型P53的雙管齊下的策略可能具有臨床意義。近年來，基于P53的治療方法發展迅速，包括獨特的小分子化學抑制劑、裝訂多肽、PROTACs，以及使用載體和工程抗體的幾種基于遺傳的方法。

正常情況下，MDM2調控P53蛋白

圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923534/

　　總之，P53是乳腺癌的一個高度相關的治療靶點，值得進一步的臨床開發，特別是在具有高P53突變負擔的TNBC和HER2陽性亞型的患者中。優化p53相關的治療策略，包括合理的組合，將是未來的重要方向。