新機制抗抑郁藥！強生Spravato鼻噴霧劑美歐申請新適應癥

　　強生旗下楊森制藥近日宣布，已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了抑郁癥新藥Spravato（esketamine）鼻噴霧劑的II類變更申請。該申請旨在擴大Spravato的使用，超出其當前的適應癥，作為一種急性短期治療藥物，與口服抗抑郁藥聯合使用，用于發生中度至重度抑郁癥發作、并且有自殺意念的重度抑郁癥（MDD）成人患者，快速減少抑郁癥狀。如果獲得批準，Spravato將成為用于通常被排除在抗抑郁治療研究之外的嚴重疾病患者群體中的首個藥物。在美國，楊森制藥在2019年10月向FDA提交了一份補充新藥申請（sNDA），尋求批準Spravato用于上述相同的適應癥。

　　Spravato是30多年來獲批的首個具有新作用機制的抗抑郁藥物。在美國和歐盟，Spravato分別于2019年3月和12月獲得批準，聯合口福抗抑郁藥，治療難治性抑郁癥（TRD）成人患者。

　　被評估為有迫在眉睫的自殺風險的MDD患者，構成了一種需要立即干預的精神急癥。雖然目前可用的抗抑郁藥在治療抑郁癥方面是有效的，但它們通常需要數周（4-6周）才能達到全部效果。這種延遲有潛在的危險，特別是因為自殺風險在治療早期最高。與標準的口服治療藥物相比，Spravato通過鼻腔內給藥的方式可提供快速起效的優勢。

　　此次II類變更申請，基于兩項關鍵性III期臨床研究（ASPIRE I & II）的積極結果。這2項研究均為雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心研究，共入組456例中度至重度MDD成人患者，其中超過85%的患者被臨床醫生評定為中度至極度自殺意念。研究中，所有患者均接受綜合性標準護理方案（SOC），包括首次住院以及新開始的/或優化的抗抑郁治療方案。這些患者被隨機分配接受Spravato+SOC或安慰劑+SOC治療。主要療效終點是首次給藥后24小時抑郁癥狀的減輕，采用蒙哥馬利-斯伯格抑郁評定量表（MADRS）測量。次要終點是在首次給藥后24小時采用修訂的自殺嚴重程度臨床總體印象量表（CGI-SS-R）來衡量自殺嚴重程度的改善。

　　值得一提的是，ASPIRE I & II是在這種嚴重疾病患者群體中開展的首批全球性臨床研究，這類患者通常被排除在抗抑郁治療研究之外。2項研究的結果已于2019年9月在丹麥哥本哈根舉行的2019年第32屆歐洲神經精神藥理學會年會（ECNP）上公布。結果顯示，當聯合綜合性SOC時，與安慰劑相比，Spravato鼻腔噴霧治療在該高危患者群體中迅速減少了抑郁癥狀。

　　具體結果為：2項研究均達到了各自的主要療效終點——與安慰劑+SOC治療組相比，Spravato鼻內噴霧84mg+SOC治療組在快速減少MDD抑郁癥狀方面具有統計學上的顯著優勢（p=0.006）。

　　減少抑郁癥狀方面的數據為：2項研究中，首次給藥后24小時采用MADRS測量，Spravato+SOC治療組與安慰劑+SOC治療組的平均差異分別為3.8分和3.9分，此外，在首次給藥后4小時，Spravato+SOC治療對MDD癥狀即顯示出明顯療效。在4小時至25天，Spravato治療組和安慰劑組都繼續改善，并在整個25天雙盲期內2個組之間的差異程度大體保持不變。雙盲期結束時，2個研究中Spravato治療組分別有54%和47%的患者病情緩解（MADRS評分≤12分）。2個治療組在雙盲期的臨床改善在后續9周隨訪期內保持不變。

　　次要終點自殺嚴重程度改善方面：2個組的治療差異無統計學意義，這可能是由于臨床試驗中使用的綜合性SOC的實質性有益效果，包括住院精神病患者住院治療對兩個治療組患者急性自殺危機的分散作用。

　　2項研究中，Spravato+SOC方案的耐受性良好，沒有新的安全信號。2項研究中治療有強烈自殺意念MDD患者觀察到的安全性一致，并與之前評估Spravato治療難治性抑郁癥（TRD）的臨床研究一致。Spravato+SOC治療組中，最常見的不良反應（＞10%）為頭暈、解離、惡心、嗜睡、視力模糊、嘔吐、感覺異常、血壓升高和鎮靜，發生率是安慰劑+SOC組的2倍以上。

　　在全球范圍內，重度抑郁癥（MDD）是導致殘疾的首要原因，該病可影響不同年齡段人群。抑郁癥患者（包括MDD）持續遭受嚴重的疾病折磨，對身體功能和生活的方方面面產生重大的負面影響。盡管目前可用的抗抑郁藥對許多患者有效，但起效時間為4至6周，約三分之一患者對目前可用的治療無反應。

　　Spravato的活性藥物成分為esketamine，這是一種非競爭性和亞型非選擇性活動依賴性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，具有一種全新的獨特作用機制，其作用原理與目前市面上的其他治療抑郁癥的藥物不同。NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一個亞型，在神經突觸可塑性和神經元之間的信息交流方面具有關鍵性的作用。在抑郁癥中，據認為阻斷NMDA受體能改善大腦的可塑性、增強突觸連接。

　　在美國，Spravato于2019年3月獲得批準，該藥適用于：聯合口服抗抑郁藥，用于難治性抑郁癥（TRD）成人患者的治療。之前，FDA已授予Spravato治療TRD患者以及治療伴有緊迫自殺風險的MDD患者的突破性藥物資格。

　　在歐盟，Spravato于2019年12月獲得批準，該藥適用于：聯合一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），用于TRD成人患者的治療。根據批準，如果抑郁癥患者在其當前的中度至重度抑郁發作中對至少兩種不同的抗抑郁藥物治療無應答，則被認為患有TRD。此次EC批準，在歐盟28個成員國和歐洲經濟區（EEA）國家（挪威、冰島，列支敦士登）均有效。