新研究揭示線粒體解偶聯蛋白3抑制病理性心肌肥厚機制

　　中國科學院上海營養與健康研究所研究員楊黃恬與香港城市大學教授尹慧勇合作，揭示了線粒體解偶聯蛋白3（UCP3）通過調控天冬氨酸代謝抑制病理性心肌肥厚的作用和分子機制，為靶向線粒體代謝重塑治療心肌肥厚提供了新的理論依據和潛在干預策略。3月2日，相關研究發表于《分子和細胞心臟病學雜志》（Journal of Molecular and Cellular Cardiology）。

　　病理性心肌肥厚是高血壓、主動脈狹窄等壓力超負荷性心臟疾病的重要病理特征，伴隨著線粒體蛋白異常表達、代謝重塑及三羧酸循環中間產物的異常變化。UCP3是線粒體內膜的陰離子轉運體，其在壓力超負荷性心肌肥厚中的作用和機制尚不清楚。

　　研究團隊發現，在主動脈縮窄術（TAC）誘導的小鼠壓力超負荷病理性心肌肥厚模型及去甲腎上腺素誘導的新生大鼠心肌細胞中，UCP3表達顯著下調。研究人員分別構建了全身性及心肌細胞特異性UCP3敲除小鼠和心肌細胞特異性UCP3過表達小鼠，發現TAC誘導的心肌肥厚與心功能障礙在UCP3缺失小鼠中顯著加重，而UCP3過表達則能有效改善上述病理表型。細胞實驗結果同樣顯示，UCP3敲低加重去甲腎上腺素誘導的心肌細胞肥大，而過表達UCP3則抑制這一過程。

　　機制研究表明，在TAC誘導的小鼠心肌肥厚模型中，谷草轉氨酶2（GOT2）活性及天冬氨酸水平顯著升高，UCP3敲除加重了該現象，過表達UCP3則能逆轉異常情況。在去甲腎上腺素誘導的細胞中，UCP3敲低進一步升高GOT2活性，而UCP3過表達則減弱其升高，同時伴有天冬氨酸水平的下調。值得注意的是，去甲腎上腺素刺激削弱了UCP3與GOT2的內源性結合，而外源性補充天冬氨酸可抵消UCP3過表達對心肌細胞肥大的保護作用，提示UCP3抑制GOT2活性，降低天冬氨酸積累是其抗心肌肥大的關鍵機制。

　　UCP3通過抑制天冬氨酸累積發揮抵抗心肌肥大的作用。圖片由研究團隊提供

　　研究團隊表示，這項研究揭示了UCP3在壓力超負荷性心肌肥厚中的保護作用和天冬氨酸在UCP3抑制心肌肥厚中的重要作用，并為開發基于代謝干預的心肌肥厚治療策略提供了重要科學依據。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2025.03.001