新研究揭示胰腺癌的源起、轉移以及如何提高療效

　　 “癌癥之王”胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導管腺癌。其發病率和死亡率近年來明顯上升。5年生存率極低，是預后最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期的確診率不高，手術死亡率較高，而治愈率很低。對此，醫學工作者們一直在尋找對抗之法，這篇文章為大家帶來最新的胰腺癌研究進展，我們共同學習！

　　糖尿病緣何導致胰腺癌？

　　隨著對胰腺癌病因和發病機制研究的不斷深入，人們發現糖尿病是胰腺癌發生的一個重要危險因素，但二者的相關性尚無明確定論。哥倫比亞大學的研究人員指出，糖尿病所致的內源性高胰島素血癥或才是胰腺癌的重要罪魁禍首之一。這意味著對胰腺癌合并糖尿病的患者來說，首要任務是解除胰島素抵抗。

　　研究表明，胰島素在體外或體內皆能促使胰腺癌細胞生長，高濃度胰島素能使胰島素樣生長因子-1受體活化，產生包括細胞周期進程改變的生長促進效應。胰島素抵抗及其介導的高胰島素血癥可通過激活胰島素/胰島素樣生長因子受體信號通路促進細胞惡性增殖、侵襲及轉移，誘使胰腺癌的發生發展。這說明胰島素抵抗才是合并糖尿病的胰腺癌患者必須解決的頭號難題。

　　為了進一步探索這一理論，研究人員將被敲除了胰島素基因的小鼠與正常小鼠進行交叉對比，一年內持續喂食實驗小鼠可升高胰島素水平和促進胰腺癌發生的飲食。結果顯示，因胰島素基因被敲除導致胰島素水平升高緩慢的小鼠胰腺癌的患癌率為0！此外他們還證實，小鼠體內胰島素水平越低，小鼠患癌風險也隨之降低。這項結果比之單純的降糖操作效率大大提升。也就是說，糖尿病導致胰腺癌，都是胰島素抵抗惹的禍！這一結果為胰腺癌合并糖尿病的治療提供了新思路，為更多胰腺癌患者帶來了新的希望。

　　“壞人”就藏在旁觀者當中

　　胰腺炎是胰腺癌的最大危險因素，相關患者的癌變率比普通人高了2.7-16.5倍，且胰腺炎在炎癥消退和抑制復發上暫無良方。前不久，美國冷泉港實驗室的研究人員發現，聚糖CA19-9（glycan）竟是導致胰腺炎和胰腺癌的罪魁禍首。

　　長期以來，CA19-9都僅被定義為胰腺疾病的生物標志物，其是否在胰腺疾病的發生發展中有所作用猶未可知。本次研究中，實驗人員利用轉基因技術使小鼠表達人CA19-9，并充分提高小鼠血清中的CA19-9水平，結果發現與正常小鼠相比，基因工程改造的小鼠患上了嚴重的胰腺炎。此外，如果小鼠同時攜帶KRAS致癌突變，這些小鼠必將發展為胰腺癌。而進一步研究發現，使用CA19-9抗體則可以成功逆轉這些小鼠的胰腺炎。

　　EGFR信號通路的異常與多種癌癥的發生發展密切相關，胰腺癌自然也不能免其影響，研究人員指出，CA19-9可以引發表皮生長因子受體（EGFR）信號通路過度活躍。此外，CA19-9還可以修飾具有維持基底膜完整性和細胞外基質結構穩定性功能的基質細胞蛋白fibulin-3，進而引發癌變。而研究表明，CA19-9對fibulin-3的修飾還可以促進EGFR的異常活化。這顯示CA19-9正是胰腺炎的始作俑者，也是胰腺炎所致的胰腺癌的罪魁禍首。而CA19-9抗體可以通過抑制EGFR異常激活的通路成功逆轉胰腺炎，進而阻斷胰腺癌的發生。

　　基質中“內奸”協助胰腺癌轉移

　　胰腺癌基質主要由癌相關成纖維細胞(CAF)、免疫細胞和內皮細胞和其分泌的一些分子組成，占腫瘤組織近90%，而其中CAF又是絕大多數腫瘤基質的直接來源。澳大利亞Garvan醫學研究所和Kinghorn癌癥中心的研究人員發現，胰腺癌細胞對成纖維細胞進行“改造”使其重塑基質，并與其他侵襲性較小的癌細胞相互作用，從而增強腫瘤組織的侵襲能力。研究人員對比了轉移性胰腺癌和非轉移性胰腺癌的基質，并進行了混合實驗，發現被“改造”的CAF除了保護協助腫瘤細胞外，還可以幫助腫瘤細胞“洗腦”其他同類，使得被“改造”的CAF越來越多，慢慢形成了既能保護癌細胞又能幫助其轉移的微環境。而對CAF進行“改造”的，是一種叫做perlecan的蛋白。

　　perlecan即基底膜蛋白多糖，是正常基質的重要成分，但胰腺癌組織中的perlecan是由癌細胞分泌的。正是如此，perlecan才可以降低CAF的“戒心”對其進行“改造”，幫助促進胰腺癌的侵襲與轉移。研究人員發現，降低perlecan的表達不僅可以遏制胰腺癌的轉移，還顯著提高了胰腺癌組織對化療的反應性，這就意味著，可以借此開發出新的胰腺癌治療方法。

　　針對胰腺癌的新型微管靶向藥物

　　胰腺癌有一層很厚的結締組織，阻礙了化療藥物進入腫瘤，也是胰腺癌是最難治癌癥的原因之一。微管靶向藥物(MTAs)已經是抗癌藥物中最成功的一種，已經在白血病、淋巴瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌以及胰腺癌等癌癥中得到應用。

　　PCT596是一種小分子化合物，可抑制微管蛋白聚合。哥倫比亞大學的研究團隊通過多種臨床前研究模型，發現PTC596可遞送到胰腺腫瘤組織，而且具有很好的耐受性，尤其是與一些一線療法聯合治療有顯著的療效。其中，PTC596與紫杉醇聯合使用時對于胰腺癌更加有效。

不同藥物及藥物聯合條件下胰腺癌PDX模型腫瘤大小變化

(veh為對照組)

　　PTC596(PTC Therapeutics)是一種小分子抗癌藥物，最早發現它對高表達BMI1蛋白的細胞系有很好的效果，相關臨床研究也證明PTC596具有很好的耐受性。對PTC596的初步研究發現它可以強烈誘導多種PDA細胞系有絲分裂阻滯和凋亡。更重要的是， PTC596具有較長的半衰期，不會和p-糖蛋白(P-gp)結合，而且在胰腺腫瘤中有效的生物分布，是一種很好的候選藥。

　　研究團隊首先建立了一個具有間質結締組織增生、化療耐藥等PDA重要特征的KPC小鼠模型。接著對PTC596進行了轉錄組學、細胞、生化方面的綜合研究，發現PTC596通過直接抑制微管蛋白聚合來發揮作用，有別于其它的微管靶向藥物(MTAs)。之后研究人員采用了基因工程KPC小鼠模型、患者來源癌細胞的移植瘤(PDX)等多種臨床前研究模型，來證明PTC596聯合一線藥物治療PDA的有效性。結果發現PTC596聯合吉西他濱/紫杉醇，或者僅僅聯合紫杉醇，均可使胰腺癌PDX小鼠模型達到持續緩解。說明這兩種不同的微管靶向藥物可以協同發揮作用。

　　研究揭秘胰腺癌患者“長壽”之謎

　　近日，在美國MD安德森癌癥中心的研究者在Cell上發表的文章中，研究人員通過16S rRNA基因測序比對了胰腺癌“長壽”病人和一般短生存期病人的腫瘤組織樣本，分析后發現生存期大于5年的“長壽”病人比一般短生存期的患者胰腺腫瘤組織內的細菌菌群的alpha多樣性顯著增高。進一步研究發現，腫瘤組織內特定的細菌菌群可以通過招募和激活細胞毒性T細胞改善抗腫瘤的免疫反應。

　　接著研究小組對腫瘤患者的腸道、腫瘤和鄰近組織中的細菌進行了研究，發現腸道中的細菌可以在胰腺腫瘤中定植。將晚期癌癥患者的糞便微生物群移植（FMT）到小鼠體后，發現供體微生物群約占最終腫瘤微生物群的5%，但整個腫瘤微生物群的70%已被移植菌群改變。在收集了長生存期和一般短生存期胰腺癌患者的糞便后，研究者將其通過FMT的方法分別移植到胰腺癌模型小鼠的方法，發現長生存期患者的糞便微生物可以有效的激活CD8+T細胞，顯著延長小鼠的生存期。最終證明消化道細菌菌群可以定植到胰腺癌腫瘤內而影響腫瘤細菌菌群組成，從而調節免疫功能，最終改變患者的生存期。這一研究為腫瘤干預治療提供了新的可能。

　　胰腺癌免疫治療新曙光

　　胰腺癌免疫治療效果堪憂，但7月初《科學轉化醫學》上發表的一篇文章為我們帶來了好消息。華盛頓大學和芝加哥拉什大學的研究人員分析了胰腺癌的腫瘤微環境，發現了一種可以干擾骨髓源性細胞的遷移，進而顯著抑制髓源性抑制細胞（MDSCs，腫瘤中廣泛存在的腫瘤免疫反應相關細胞）、促進T細胞免疫反應的化合物（ADH-503）。研究顯示，在胰腺癌小鼠中，MDSCs能夠遷移至腫瘤部位并抑制抗腫瘤T細胞的功能，進而介導免疫逃逸，并在腫瘤來源細胞因子刺激下進行增殖，促進腫瘤生長。研究人員指出MDSCs的聚集能夠促進腫瘤的發生和疾病進程，MDSCs的高表達與癌癥患者的總體生存率降低密切相關。

　　對此，研究人員發現了一種名為ADH-503的化合物，其具有干擾骨髓源性細胞遷移的作用。將該化合物給予患有胰腺癌的小鼠后，他們發現腫瘤內和腫瘤附近的MDSCs數量下降，而且還保留了可以促進免疫反應的骨髓源性細胞，同時腫瘤殺傷性T細胞的濃度上升，腫瘤生長顯著變緩，存活期也明顯延長。進一步實驗結果顯示，單純PD-1抑制劑治療的小鼠收效甚微，小鼠在六周內死亡，而當免疫治療與ADH-503聯合應用時，腫瘤縮小，小鼠存活時間明顯延長。這為“癌中之王”免疫治療困局灑下了希望的種子。