染色質，解鎖癌癥表觀遺傳學的鑰匙

　　表觀遺傳學指基因序列不變化的前提下，基因表達發生了可遺傳的變化，包括DNA甲基化、染色質改型、基因沉默、RNA編輯、組蛋白修飾（甲基化、乙酰化、磷酸化等）等。其中，染色質改型調控基因表達的過程，涉及多種導致DNA和組蛋白組成變化、染色質構象變化的蛋白質。

　　眾多研究已經證明，染色體畸變和染色質異常修飾，常常導致正常細胞癌變。這些修飾缺陷將可能影響數百個下游基因的表達模式，導致多個信號通路的紊亂。關于染色質改型的進一步研究證明，這一表觀遺傳學表現與眾多目標蛋白相關聯。癌癥試驗胚胎學建立在表觀遺傳學基礎上，正在迅速發展為一個新的研究學科。

　　針對染色質異常修飾，為治療制劑的研發提供了新思路。懷著這一美好前景展望，小編總結了以下5個具有抗癌潛能、與染色質異常相關的關鍵性因子：

　　組蛋白修飾改變染色質

　　組蛋白修飾能夠以兩種方式改變染色質：直接改變蛋白質與染色質的聯系，間接改變染色質構象。組蛋白-組蛋白或者組蛋白-DNA的互作都有可能影響染色質構象。

　　其中，一個常見的修飾是組蛋白賴氨酸殘基的乙酰化，這個修飾過程會中和正電荷，直接破壞染色質與其他蛋白的靜電相互作用。間接影響包括染色質重塑，影響其與特定的修飾組蛋白互作，招募他們至染色質的功能。

　　愛荷華大學生物化學、卡佛大學醫學院的助理教授CatherineA.Musselman博士帶領的研究團隊對組蛋白賴氨酸甲基化過程進行研究。甲基化作為最多樣化的組蛋白修飾，具有多種功能，例如H3K4me3（H:histone；K:Lsy；me:trimethylation）是促進轉錄激活基因表達；相反，H3K27me3抑制基因表達。

　　PHF1參與DNA損傷修復

　　Musselman博士的研究側重于一類鋅指蛋白——植物同源結構域鋅指蛋白（PHF）的研究。其中，PHF1蛋白是核蛋白復合物的重要組成部分，例如DNA損傷修復酶Ku70/Ku80復合體。

　　PHF1調控H3K27me3S水平，從而導致基因表達水平變化。它對于DNA修復路徑也至關重要，有研究報道其與p53調控途徑相關聯。這些都表明著，PHF1在腫瘤發生過程中起到調控作用。

　　SETD2協同RNA聚合酶Ⅱ，修復DNA損傷

　　北卡羅萊納大學醫學院生物化學和生物物理學BrianStrahl教授一直致力于不同染色質結構建成和維護機制的研究，主要關注于酵母轉錄因子Set2和人體重同源因子SETD2。Set2/SETD2是組蛋白甲基轉移酶，啟動基因表達。酵母細胞中，Set2甲基化會關閉轉錄功能。

　　盡管Set2在酵母中被廣泛研究，但是人的SETD2功能尚不明確。類似于Set2，SETD2可能與RNA聚合酶Ⅱ一起調控H3K36me3的轉錄。H3K36me3的轉錄存在于DNA雙鏈斷開（DSBs）過程中，DSBs過程被干擾，會導致膀胱、乳腺癌、神經膠質瘤和腎臟細胞癌變等惡性后果。

　　已有研究證明：STED2突變，會抑制H3K36me3表達，最終導致急性白血病。但是，癌癥發生過程中，RNA聚合酶II如何響應DNA損傷一直未知。一種假設是：RNA聚合酶II暫停DSBs過程，并修復DNA損傷。Strahl實驗室將為證明這一假設繼續開展研究工作。

　　去甲基化酶JmjC“擦除”甲基化，防止癌變

　　組蛋白賴氨酸和精氨酸殘基的甲基化，尤其是三甲基化，一直被認為是不可逆轉的。但是，最近的研究表明，一組去甲基化酶能夠“擦除”組蛋白甲基化的印記，在表觀遺傳調控基因轉錄過程中發揮重要作用。

　　哥本哈根大學生物技術研究與創新中心主任和教授KristianHelin博士，主要研究去甲基化酶：Jumonji(JmjC)蛋白。該類蛋白能夠扭轉組蛋白甲基化轉移酶的影響。但，總的來說，它們不屬于轉錄調控因子。相反，這些蛋白質負責穩定由轉錄因子和參與細胞信號轉導途徑的其他蛋白構成的轉錄復合物。

　　JmjC家族成員之一：UTX，是H3K27me3/me2修飾因子專屬的去甲基化酶。體內，UTX與組蛋白甲基轉移酶MLL4互作，MLL4是轉錄激活復合體的構成部分。編碼UTX的基因發生突變會導致多種癌癥，包括腎細胞癌、白血病和其他造血障礙疾病。

　　Helin博士研究團隊未來的研究將通過遺傳學手段改造實驗小鼠，作為模型用來評估癌癥中特異組蛋白修飾酶的功能。研究目標是揭示修飾酶如何調控細胞正常的擴散和分裂，又是如何“失職”從而導致癌癥發生。

　　JIB-04：JmjC酶活性抑制劑，抗癌明星小分子

　　德克薩斯大學西南醫學中心藥理學助理教授ElisabethD.Martinez博士的主要研究方向也是JmjC去甲基化酶。Martinez博士認為，組蛋白去甲基化酶的表達在癌細胞出現異常，高濃度的去甲基化酶會導致基因表達異常，細胞正常生長過程從而出現缺陷。

　　Martinez博士主要研究對象是JIB-04，一個具有治療癌癥價值的小分子候選藥物。在生化分析中JIB-04能夠抑制癌細胞中組蛋白去甲基化酶活性，阻止腫瘤的擴大。通過影響JmjC去甲基化酶活性，進而重組腫瘤細胞的轉錄過程延長患者生命。

　　對其他類型的組蛋白去甲基化酶抑制劑的研究，包括alpha-酮戊二酸衍生物，也同時在進行。然而，與這些化合物相比，JIB-04具有細胞滲透性，在小鼠試驗中具有顯著效用。迄今為止的數據證明，它比alpha-酮戊二酸衍生物更具有特異性、抑制能力強。

　　臨床試驗：CPI-1205抑制甲基化轉移酶活性

　　幾家公司都專注于組蛋白修飾路徑，以此為平臺努力開創新型癌癥治療藥物市場。其中，坐落于劍橋的ConstellationPharmaceuticals公司近期宣布啟動新藥物CPI-1205的Ⅰ期臨床試驗。

　　甲基化轉移酶E2Z2是多亞基復合體PRC2的催化組成部分。這個復合體具有維持基因沉默的功能，這個功能的實現離不開E2Z2對H3K27甲基化修飾。

　　E2Z2基因的突變會導致其下游特異底物的改變，從而可能導致不同亞型的非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤。CPI-1205抑制EZH2甲基轉移酶活性，從而抑制EZH2調控淋巴瘤抑制基因表達。

　　ConstellationPharmaceuticals對其他抑制劑也進行了評估，包括作用于bromodomain和extra-Cterminaldomain（BET）家族的小分子抑制劑。bromodomain和extra-Cterminaldomain蛋白家族在轉錄循環的后期階段，負責連接轉錄輔活化因子與乙酰化組蛋白，特別是轉錄激活酶Ⅱ的轉錄。

　　BET基因表達紊亂是罕見癌癥NUT中線癌（NUTmidlinecarcinoma）的致病因素。許多其他的癌癥例如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤，都利用BET蛋白調控癌原性基因表達，例如MYC、MYB、BCL-2。