Rett綜合征確切的遺傳方式尚不清楚。因Rett綜合征主要累及女性，過去較為普遍的觀點為X連鎖顯性遺傳，男性胚胎致死，并引入X染色體非隨機失活的假設。但近來的研究不支持Rett綜合征致病基因位于X染色體，雙胎X染色體失活類型及單親雙體的研究提供了進一步的證據。Migeon研究了三對單卵雙胎患Rett綜合征的女孩，兩對有Rett綜合征一致性，一對無Rett綜合征一致性。結果顯示，X染色體非隨機失活發生于單卵雙胎兒，但并不與Rett綜合征類型相關。另外，患Rett綜合征的單卵雙胎絕大多數（11/12）的一致性表型，從未在其他已知為X連鎖突變疾病的女性雙胎中觀察到，此亦為Rett綜合征是否為X連鎖的一個爭論點。X染色體非隨機失活在非X連鎖疾病中也有報道。盡管如此，仍不能完全否認X染色體在Rett綜合征中的作用。Bühler等提出假設，認為Rett綜合征是一個常染色體上的位點與一個X染色體上的位點共同作用的結果。Anvret等在上述假設的基礎上，選擇了染色體11p14-pter區域進行研究，因為此區域包括了神經元生長發育的重要基因。包括酪氨酸羥化酶、腦衍生神經營養因子、多巴胺D4受體和類胰島素生長因子2。在其所研究的家系中，對這個區域的基因進行探測未發現有序列異常。但作者認為Rett綜合征因兩個位點共同作用致病的可能性大。這兩個位點可能一個位于常染色體上，一個位于X染色體上，也可能在兩個位點均位于常染色體上。
有關嬰兒早期腦細胞程序化死亡的異常是否可以解釋Rett綜合征患者的神經病理變化的問題也作了進一步研究。bcl-2在細胞凋亡中起重要作用，故對其位于22號染色體上的基因進行了分析，6個患者的bcl-2基因的檢測未發現有序列異常。
Naidu等認為Rett綜合征母系遺傳的特點提示應對其細胞質中唯一的遺傳物質線粒體DNA進行分析，特別是在Rett綜合征患者發現了肌活檢肌纖維線粒體結構和多個呼吸鏈酶功能的異常。但近來兩項應用腦磁共振分光成像的研究，并未發現線粒體異常。也有報道，在黑質區，一些神經元的線粒體內基質被圓形包涵體所填充，在皮質和小腦神經元的線粒體基質內有電子致密顆粒狀包涵體。與其他線粒體病一樣，Rett綜合征患者也有乳酸酸中毒和腦脊液乳酸、丙酮酸水平升高，與氧化還原狀態的改變相一致，但有作者認為這是由于呼吸異常造成的。Naidu等應用SSCP及DAN測序的方法對22個tRNA基因進行了分析，未發現異常，也未發現線粒體DNA有明顯的重排。Hass等對導致其他線粒體病的幾個線粒體DNA突變熱點（線粒體DNA第3243、8344、8993位點）及4977 bp的“共同缺失”進行了檢測，也未見異常。Lewis等對Rett綜合征患兒線粒體DNA上編碼22個tRNA的基因進行檢測，發現1例患兒編碼tRNA～tRNA及tRNA～tRNA的區域線粒體DNA異常，2例患兒編碼tRNA區域的線粒體DNA異常。此后，他又對2例Rett綜合征患兒血標本及3例患兒死后的腦組織標本進行研究，發現其中1例患兒存在tRNA10463位點T→C的點突變，此位點位于高度保守區且正常對照中未發現此突變。除線粒體DNA外，核DNA亦可引起線粒體異常，染色體Xp21-22包含編碼線粒體丙酮酸脫氫酶E1-α亞單位基因，所以從線粒體異常的角度也應列為候選基因，但目前對此區域的研究尚未發現異常；皮膚成纖維細胞的丙酮酸脫氫酶定量測定，水平亦正常。所以對于線粒體DNA和與線粒體結構和功能異常相關的核DNA的分析還有待進一步研究。