江陸斌和李劍課題組研究發現治療瘧疾的新型藥物靶點

　　近日，中國科學院上海巴斯德研究所研究員江陸斌課題組與華東理工大學教授李劍課題組合作，圍繞新型抗瘧藥研發的最新科研成果在Journal of Medicinal Chemistry、Cell Discovery、Chinese Chemical Letters上發表了一系列研究性論文。

　　瘧疾是全球三大傳染病之一。致病性最強的惡性瘧原蟲每年在全世界范圍內造成數以億計的臨床感染病例，并導致近50萬人死亡。由于缺乏有效的疫苗，目前瘧疾最主要的治療方案仍是以青蒿素為主的聯合用藥療法。然而，越來越多的抗藥性瘧原蟲株相繼出現，包括青蒿素在內的所有一線抗瘧藥都已經在惡性瘧原蟲內產生了臨床耐藥性，并正在全球擴散。而且，包括青蒿素在內，現有各類抗瘧藥主要針對瘧原蟲在紅細胞內的無性繁殖時期有效，當前并無有效地可針對瘧原蟲其他生長時期（如肝期和有性繁殖時期）的藥物。后青蒿素時代，針對新靶點的新型多時期抗瘧藥是國際瘧疾研究的熱點和難點。

　　通過江陸斌課題組建立的高通量藥物篩選平臺并結合表觀遺傳抑制劑化合庫，研究團隊成功篩選到一個具有我國自主知識產權的多時期小分子抗瘧候選藥物奎斯諾（JL01）。利用課題組原創的表觀遺傳基因編輯技術，證明瘧原蟲體內一個組蛋白去乙酰化酶PfHDAC1是JL01的藥物靶點。目前，JL01治療瘧疾項目已順利進入臨床前研究。在上述工作基礎上，研究人員針對JL01的抗瘧活性和安全性進行了系統地化合物結構優化。在兩年多的時間里，共合成了300多個系列的小分子化合物，經藥效學研究及安全性實驗綜合評估，最終了獲得了三個抗瘧活性和安全性兼具的原研化合物（11、8、JX21108）。上述三篇文章系統地展示了原創研發的新型抗瘧先導化合物對惡性瘧原蟲紅內期、肝期以及有性繁殖的配子體時期都具有有效的殺蟲活性。尤其需要指出的是，這三個先導化合物對各類抗藥性的惡性瘧原蟲臨床蟲株都具有很好的殺滅效果。該系列研究成果不僅為瘧疾防治提供了新的潛在候選藥物，也為抗瘧藥物的開發提供了新的靶點和思路。由于該系列化合物具有多時期殺瘧活性的特點，它們在后續臨床試驗中的成功將有望首次實現瘧疾治療和阻斷傳播的綜合功效。

　　該研究得到了科學技術部國家重點研發計劃、國家科技重大專項、國家自然科學基金委、中科院科技促進經濟社會發展（STS）區域重點項目以及國際科技組織聯盟（ANSO）聯合研究項目的共同支持。

表1.系列小分子化合物對惡性瘧原蟲3D7以及耐藥性惡性瘧原蟲Dd2的體外生長抑制測試以及化合的安全性選擇性指數。