清華施一公院士PNAS解析與老年癡呆癥相關的早老素蛋白

　　生物通報道：阿爾茨海默氏病（AD）是最常見的癡呆癥形式，但是我們對AD的病因仍然知之甚少。最近，來自清華大學的研究人員，采用高度純化的重組γ-分泌酶，檢測了128個AD來源的早老素蛋白-1（PS1）突變對β淀粉樣蛋白（Aβ42和Aβ40）產量的影響，相關研究結果發布在12月5日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

　　領導這一研究的是清華大學的施一公（Yigong Shi）教授。施一公研究組主要致力于運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發生和細胞凋亡的分子機制，集中于腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節蛋白的結構和功能研究、重大疾病相關膜蛋白的結構與功能的研究、胞內生物大分子機器的結構與功能研究。回國后施一公在Nature等國際頂級期刊上發表了多篇論文，同時他也搭建起了以清華大學為中心的人才引入橋梁。2013年施一公當選為中科院院士。

　　2016年，施一公課題組取得了一系列研究成果，開年即在《Science》雜志發表了一項重磅成果，他們獲得了分辨率為3.8埃（?）的U4/U6.U5 三小核核糖核蛋白復合物（U4/U6.U5 tri-snRNP）三維結構，由此提供了有關剪接體（spliceosome）組裝和催化的新見解（相關閱讀：清華施一公院士發表2016開年Science文章）。7月份又在同一期的《Science》雜志上發表兩篇研究論文，采用冷凍電子顯微鏡(cryo-EM) 分別確定了來自釀酒酵母的催化激活剪接體（復合物Bact）的原子結構和獲得了平均分辨率為3.4埃的釀酒酵母催化第一階段剪接體（復合物C）的原子結構。（相關閱讀：清華施一公院士Science同日發表兩篇文章）。另外，在今年的2月份和3月份，施一公院士還作為通訊作者在《PNAS》上分別發表兩項研究成果。

　　阿爾茨海默病（AD）的一個標志是，患者大腦內的β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集成淀粉樣蛋白斑塊。淀粉樣前體蛋白（APP）由膜內蛋白酶γ分泌酶裂解，產生了長短不一的Aβ，其中較長的肽（如β42）被認為是有害的。增加較長Aβs的比率，使其超過短的Aβs，例如，增加β42的比率超過Aβ40，可能會導致淀粉樣斑塊的形成和隨之而來AD的發展。

　　AD發展的另外一個重要指標是，攜帶PS1、PS2或APP共同突變的患者的平均發病年齡（AAO）。一個更有害的突變可能反映在更低的AAO。對一小部分AD來源的突變的分析，支持一種強烈相關性：Aβ42/Aβ40比例越高，AAO就越低。相反，一組不同的PS1突變只顯示較弱的相關性。值得注意的是，這些結論都是從有限數量的突變得出來的，缺乏統計學意義。

　　在這項研究中，研究人員通過將突變的PS1蛋白分別重建成包含APH-1aL的γ-分泌酶，并檢測它們在體外產生Aβ42和Aβ40的能力，分析了138個報道的人類PS1突變。這些突變中大約有90%可導致Aβ42和Aβ40的產量減少。值得注意的是，這些突變的10%可導致Aβ42/Aβ40的比率下降。在由含有特定PS1突變的γ-分泌酶變體所產生的Aβ42/Aβ40比率，與患者（該突變是從他們體內分離出來的）發病時的平均年齡之間，沒有統計學上顯著的關聯。