今日，頂尖學術期刊《自然》雜志在線刊登了一篇對于血液癌癥治療有著重要意義的文章。一支來自德克薩斯大學西南醫學中心、德克薩斯大學健康科學中心以及上海交通大學醫學院的聯合團隊發現，通常在單核和巨噬等細胞表面表達的蛋白LILRB4及其信號通路在急性骨髓性白血病（AML）的發病過程中，起到了免疫抑制的作用。科學家們認為，倘若能阻斷這條通路，我們就有望阻止AML病情惡化，為白血病患者帶來新的免疫療法。
尋找白血病的偽裝
說到免疫療法，相信許多讀者朋友們都不會陌生。今年，諾貝爾生理學或醫學獎就授予了兩位免疫療法的先驅——他們與其他科學家一道，先后闡明了CTLA-4與PD-1/PD-L1通路的作用機制，催生了數款突破性的癌癥免疫療法。這些療法的問世徹底改變了癌癥的治療格局：一些罹患惡性腫瘤的晚期患者，生命原本僅剩下幾個月，經過免疫療法的治療，存活超過了10年，達到了臨床上“治愈”的定義。
▲今年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了兩名免疫療法先驅（圖片來源：諾貝爾獎官方網站）
然而現有的免疫療法并不是萬靈藥——它只對部分癌癥、部分患者有效。舉例來說，目前的幾款重磅免疫檢查點抑制劑，主要適用于肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等實體腫瘤的治療，而對白血病等血液癌癥的療效十分有限。這也讓科學家們心生疑問：難道白血病有什么“障眼法”，能逃脫免疫療法的攻擊嗎？
為了尋找白血病的偽裝，研究人員們借助了大數據的力量，在癌癥基因組圖譜（TCGA）數據庫中挖掘和白血病有關的共刺激因子和共抑制因子。研究發現，一種叫做白細胞免疫球蛋白類受體B4（LILRB4）的免疫抑制性分子，與患者的生存率呈負相關——也就是說，這種受體的表達水平越高，患者的預后相應就越差。
▲LILRB4在癌變單核細胞表面的表達量更高（圖片來源：參考資料[1]）
有趣的是，這種分子僅在少數幾種類型的細胞上表達。這其中就包括了急性骨髓性白血病中已癌變的單核細胞。那么，LILRB4會不會就是白血病細胞的偽裝，通過抑制T細胞的功能，阻止T細胞發動攻擊呢？
新型免疫抑制性分子
為了闡明LILRB4的作用，研究人員們設計了一個精妙的實驗。他們使用了三組培養細胞：一組是LILRB4陽性的白血病細胞，一組是LILRB4陰性的白血病細胞，還有一組則是正常的造血細胞作為對照。研究人員們檢測了這三組培養細胞對免疫T細胞活性的作用。果不其然，免疫T細胞的活性受到了表達有LILRB4的白血病細胞的顯著抑制，而沒有受到另外兩組細胞的影響。
隨后，研究人員們又用了兩個實驗證明確實是LILRB4抑制了T細胞的功能，而非其它因子。他們首先在白血病細胞里敲除掉了LILRB4，并發現它們對T細胞的抑制能力也隨之消失。然后，他們在這些白細胞細胞表面重新表達了LILRB4，恢復了它們抑制T細胞活性的能力。這些實驗清楚地表明，白血病細胞表面的LILRB4就是抑制免疫T細胞活性的罪魁禍首。
▲敲除LILRB4的患癌小鼠活得更久（圖片來源：參考資料[1]）
既然如此，我們能否通過抑制LILRB4，在體內重塑T細胞的活性，抗擊白血病呢？研究人員們發現，使用抑制LILRB4的抗體能在多種小鼠模型里，重新激活T細胞攻擊白血病的能力。更令人欣喜的是，如同其它免疫療法一般，抑制LILRB4的抗體能讓免疫系統產生“記憶力”，預防同種癌癥的再次發生。這些結果也表明，LILRB4有望成為免疫療法的全新靶點。
即將邁入臨床
值得一提的是，這一研究團隊中的多名專家，及其所屬德克薩斯大學西南醫學中心和德克薩斯大學健康科學中心，早已和生物技術新銳公司Immune-Onc Therapeutics達成了多年、多方位的合作協議。本文的兩名通訊作者張成城教授和安志強教授也都是Immune-Onc Therapeutics 科學顧問委員會的成員。Immune-Onc在今年1月曾入選“2018年北美生物技術新銳20強”，并在今年9月獲得了3300多萬美元的B輪超募融資，用于發展其臨床管線。目前，這家新銳公司擁有包括LILRB4在內的多種靶向療法的全球獨家授權。
“這項開拓性的研究是德克薩斯大學西南醫學中心及德克薩斯大學健康科學中心和Immune-Onc Therapeutics共同努力結出的碩果，也是我們多年合作的一個重要的里程碑，” Immune-Onc的首席執行官廖曉伶（Charlene Liao）博士說道：“我們對這項發現感到自豪，也為能夠將新的免疫療法推進至臨床階段，造福患者感到振奮。”
▲Immune-Onc的首席執行官廖曉伶（Charlene Liao）博士（圖片來源：Immune-Onc）
“急性骨髓性白血病這類癌癥的預后極差。在開展針對這類癌癥的創新療法的研發上，免疫抑制性微環境會是下一個前沿，”本研究的通訊作者之一張成城教授說道：“我們的發現對免疫抑制及腫瘤浸潤在急性骨髓性白血病中的內在驅動機制提供了新的洞見。”
▲張成城教授（圖片來源：UT Southwestern Medical Center）
“我們對這項研究和其在急性骨髓性白血病的治療中的潛在應用充滿了熱切的期盼，”本研究的另一位通訊作者安志強教授補充道：“免疫檢查點抑制劑在一些癌癥中取得了很好的療效，但同樣的療效還沒能在白血病中再現。對LILRB4通路的抑制，有望成為治療急性骨髓性白血病的新手段。”
▲安志強教授（圖片來源：The University of Texas Health Science Center at Houston）
我們祝愿這項新型免疫療法的臨床試驗能取得成功，早日為白血病患者帶來新的希望！
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