研究揭示揭示冠狀病毒SARSCoV2如何傳播和進化

　　新型冠狀病毒SARS-CoV-2（之前稱為2019-nCoV）導致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。2020年2月28日，Christian Drosten在網上發布了SARS-CoV-2的基因序列后，立即在推特上發出警告。隨著這種病毒在世界范圍內的傳播，350多個SARS-CoV-2基因組序列在在線平臺GISAID上發表了。它們提供了這種病毒如何傳播和進化的線索。但是，鑒于這些序列僅代表一小部分病例，并且幾乎沒有明顯的差異，因此正如Drosten所意識到的那樣，它們很容易被過度解讀。

　　作為德國柏林夏洛特大學醫院的一名病毒學家，他已對來自一名在意大利感染了SARS-CoV-2的德國患者的病毒進行了基因組測序。這個基因組看起來與一個多月前在巴伐利亞州首府慕尼黑市的一名患者中發現的病毒相似；這兩名患者都具有在中國早期發布的病毒序列中未觀察到的三個突變。

　　2019年新型冠狀病毒（2019-nCoV），圖片來自Wikipedia。

　　Drosten意識到，這可能會引發這樣的想法，即意大利的疫情暴發是由巴伐利亞州的這名患者“播種”的。巴伐利亞州公共衛生官員表示，通過追蹤和隔離14例確診病例的所有接觸者，這種疾病已被消除。不過，他認為，同樣有可能的是，來自其他國家的攜帶這三個突變的病毒變體獨立地進入了這兩個國家。Drosten在推特上說，這個新測序的基因組“不足以宣稱慕尼黑和意大利疫情之間存在聯系”。

　　他的警告沒有引起注意。幾天后，美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心的Trevor Bedford在分析了一系列SARS-CoV-2病毒基因組并在推特上討論了它們后寫道，這種情形提示著巴伐利亞州的疫情終究沒有被遏制，并且似乎導致了到意大利疫情爆發。這一分析被廣泛傳播。《麻省理工科技評論（MIT Technology Review）》斷言“慕尼黑疫情爆發事件可能與歐洲整體疫情的相當一部分有關”，推特用戶要求德國為此道歉。

　　歐洲疾病防控中心病毒學家Eeva Broberg同意Drosten的觀點，認為針對這種疾病如何到達意大利北部，相比于來自巴伐利亞州的病毒傳播這一說法，還有更合理的假設。其他科學家表示Bedford倉促下結論了。瑞士巴塞爾大學計算生物學家Richard Neher說，“我得為此狠狠地教訓他一頓。”英國愛丁堡大學分子進化生物學家Andrew Rambaut說，“這值得我們警示。你不可能僅僅從系統進化樹的角度就得出這樣的結論。”

　　這是一個關于病毒基因組實時分析的威力和缺陷的案例研究。也正在研究SARS-CoV-2基因組的美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室生物學家Bette Korber說，“這是一種非常重要的疾病。我們需要了解它的運作方式。由于疫情期間的進化非常有限，[這些研究人員]正在盡其所能，并提出了建議，我認為目前應將其視為建議。”

　　美國斯克里普斯研究所計算生物學家Kristian Andersen說，這些序列數據在早期就提供了最多的信息。在2020年1月初發布的第一個病毒基因組序列回答了一個最基本的問題：是什么病原體引起了這種疾病？隨后發布的病毒序列幾乎是完全相同的，這有力地提示著這種病毒從動物一次性跳躍到人類。如果這種病毒多次跳越物種壁壘，那么科學家們將在人類首批病例中看到更多種類的病毒。

　　如今，越來越多的多樣性在出現。與所有病毒一樣，SARS-CoV-2會隨著時間的推移通過隨機突變而發生進化，其中只有一部分突變會被這種病毒的錯誤校正機制識別和校正。 Rambaut說，SARS-CoV-2在它的30000個堿基對的基因組中，每月平均累積約一到兩個突變。他說：“這比流感病毒慢了大約2至4倍。”利用這些小的變化，科學家們就可以繪制出系統進化樹，就像家譜一樣。他們還可以在不同的COVID-19病例之間建立聯系，并評估是否可能存在未被檢測到的病毒傳播。

　　比如，當研究人員在華盛頓對第二個病毒基因組進行測序（來自一名于2月27日診斷為COVID-19的少年患者）時，它看起來像是第一個基因組---來自一個在6周前發現的病例，---的直系后代。Bedford在推特上寫道，他認為這兩個基因組來自不同的病毒引入是“極不可能的”。他寫道，“我認為在華盛頓州我們正面臨一場已經相當嚴重的疫情，該疫情直到現在才被發現。”這一分析經證實是正確的：華盛頓州如今報告了100多例病例，有15例死亡，而且來自其他患者的基因組也支持這種聯系。Rambaut說，在這種情況下，Bedford的說法更有說服力，這是因為這兩例患者都來自華盛頓州斯諾霍米什縣。

　　關于這種病毒傳播的其他可靠結論很少出現，部分原因是在全世界將近30萬例病例中，已測序的病毒基因組數量仍然僅占很小一部分。

　　雖然中國的確診病例占全球所有COVID-19病例的27.8%，但是在發表的病毒基因組中僅三分之一來自中國，而且很少有來自后期的病例。鑒于在疫情爆發初期，大多數病毒基因組仍然非常相似，因此很難下結論。Neher說，“我們只有少數突變，這使得利用這些基因組進行分組較為困難。隨著疫情的發展，我們期望看到越來越多的多樣性和更明顯的獨特病毒譜系。然后，將它們實際放在一起進行分組將變得越來越容易。”

　　科學家們還將在SARS-CoV-2的基因組多樣性中尋找突變，這些突變可能會改變這種病原體的危險性或傳播速度。在這方面，謹慎也是有道理的。2020年3月3日，中國北京大學的Lu Jian及其同事們在National Science Review期刊上發表的一篇論文分析了103個病毒基因組，并認為它們屬于兩種不同的類型（分別命名為S和L），這兩個類型可通過兩個突變進行區分。由于70％的已測序的SARS-CoV-2基因組屬于較新的L類型，他們得出結論：這種病毒已進化為更具攻擊性和傳播速度更快。

　　但是Rambaut說，他們缺乏證據。他說，“他們所做的基本上就是觀察到這兩個分支，并說，‘其中的一個分支具有更大的數量，所以這個分支的毒性更強，傳染性更強。”但是，僅僅因為病毒被輸出到其他地方并導致大規模疫情爆發，并不意味著它的行為有所不同：“其中的一個病毒譜系會偶然地比另一個譜系具有更多的數量。”一些研究人員呼吁撤回這篇論文。來自蘇格蘭格拉斯哥大學的四位科學家在www.virological.org網站上發表的一篇回應文章中寫道，“其中的一些說法顯然毫無根據，并且有可能在疫情爆發的關鍵時刻傳播危險的錯誤信息。”（在回應中，Lu寫道，這四個人誤解了他的研究。）

　　Drosten說，大多數基因組變化不會改變這種病毒的行為。他說，確認突變具有影響的唯一方法是在細胞培養物或動物模型中進行研究，并證實它在進入細胞或傳播方面變得更好。而且，如果這種病毒確實以一種重要的方式發生變化，那么它可能會向任何一個方向發展，使得它變得更危險或并不那么危險。Drosten及其研究團隊在2018年發表的一篇論文顯示，在2002-2003年SARS疫情爆發初期，導致這一疫情的冠狀病毒SARS-CoV缺失了它的基因組的一小部分，即一個基因中的29個堿基對。在實驗室中重新添加這些堿基對可使得這種病毒在多種細胞培養模型中復制的能力更強。

　　Drosten說，一種削弱這種病毒的突變可能會持續存在，這似乎很奇怪，但是當未發生突變的病毒剛剛進入人類群體并且不與缺乏這種突變的病毒毒株發生競爭時，這種情形就會發生。他補充說：“遺憾的是，這種新病毒（即SARS-CoV-2）并沒有發生那種缺失。”