離打敗“毒品之王”又近一步

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陰暗逼仄的破屋里，阿芬的手腳不停地抽搐著，汗如雨下。她半躺在凌亂的沙發上，拉起衣袖，露出滿是針孔的手臂……這是2007年上映的電影《門徒》中的場景，演員張靜初憑借對片中吸毒者阿芬的深刻演繹獲得了第27屆香港電影金像獎最佳女演員提名。然而就算是這樣精彩的演技，也無法完全呈現出現實中吸毒者的真正狀態，尤其是以海洛因為代表的阿片類物質成癮患者。

海洛因被稱為“毒品之王”，具有強烈的興奮作用，停藥后會導致難以忍受的戒斷癥狀。免疫力低下是海洛因成癮患者的流行病學特征，但在科學研究和臨床治療中往往被忽視。最新研究發現，成癮人群免疫力低下主要與免疫細胞過度耗竭相關。該研究揭示了阿片成癮外周免疫微環境如何調節中樞神經元，有望通過免疫干預治療阿片成癮。2023年1月19日，西安交通大學法醫學院朱永生、嚴鵬以共同第一作者在Cell上發表了題為“Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal（阿片誘導的脆弱樣T細胞調控戒斷）”的研究論文。該研究由西安交通大學法醫學院與廈門大學醫學院、西安精神衛生中心、西安國際醫學中心醫院、寧夏醫科大學、藍田強制隔離戒毒所等單位共同合作完成。1月23日，Cell第一時間以Leading Edge形式對該研究進行了專題報道，標題為“Picking a (neuroimmune)fight against fragile regulation of addiction（通過脆弱樣T細胞神經免疫治療成癮）”。

架起一座“橋梁”

根據《中華人民共和國刑法》第357條規定，毒品是指鴉片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因以及國家規定管制的其他能夠使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品。《麻醉藥品及精神藥品品種目錄》中列明了121種麻醉藥品和130種精神藥品。依據《2022年世界毒品報告》，2020年全球使用毒品的人數是2.84億，我國超過了4000萬，實際上要遠遠超過這個數字。毒品成癮嚴重損害患者身心健康，導致家庭支離破碎，危害社會安全穩定，是嚴重的社會與生物醫學問題。

在醫學上毒品成癮或藥物成癮是一種慢性復發性腦疾病，也就是神經精神疾病，最主要特征是不顧惡行后果的強迫性覓藥。實際上毒品成癮會累及全身各個系統，包括中樞系統、心血管系統、消化系統、泌尿系統等幾乎機體的所有系統。論文第一作者、西安交通大學法醫學院教授朱永生告訴《中國科學報》：“早在2015年，我帶學生到社區美沙酮門診（社區戒毒的專門機構）、強制戒毒隔離所和監獄進行信息或樣本采集的時候，發現吸食海洛因的患者有兩個特別典型的癥狀，一個是消化系統紊亂，如便秘等；另一個是免疫力低下，如體質虛弱、營養不良、傷口易感染（如針眼久久不能愈合）、容易反復感冒、病情發展迅速等。”之后朱永生帶領他的團隊逐漸展開了對毒品成癮的免疫學機制研究。

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 朱永生在實驗室（受訪者供圖）    

朱永生告訴記者，目前成癮免疫領域研究主要集中在對外周一些免疫細胞和炎性因子進行檢測，以及中樞神經膠質細胞的研究，多集中于單一靶點、單一組織或腦區，也取得了一些進展，但不夠深入。

實際上毒品成癮可以人為的分為三個階段：形成或依賴、戒斷與復吸。由于沒有機會接觸到剛剛吸食完毒品的人群，復吸的因素又非常復雜，因此團隊將目標鎖定在戒斷環節。“戒斷是診斷成癮的一個核心指標，也是導致復吸的重要階段和因素。大腦中有一個腦區叫伏隔核，它是戒斷、負性情感的關鍵腦區。”論文另一位作者嚴鵬告訴記者，無論之前開展的手術戒毒伏隔核毀損術，還是現在開展的臨床前研究深部腦刺激術均表明伏隔核是最有希望成為治療藥物成癮的一個靶向腦區，因此在腦區內團隊就鎖定在了伏隔核。

人體的免疫系統包括外周免疫和中樞免疫，起初朱永生團隊是從外周免疫開始做，后來考慮到機體的整體性和系統性，外周免疫與中樞免疫肯定存在交互作用，“我們下定決心要把外周免疫與中樞免疫打通，架起一座‘橋梁’。”朱永生說。

隨著工作的開展，朱永生團隊發現之前的科研人員其實已經默默完成了很多工作，尤其是發現嗎啡、海洛因、甲基安非他命、可卡因的成癮個體（小鼠）血腦屏障的功能是紊亂的，通透性是增加的。

血腦屏障是毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障。結構上包括毛細血管內皮細胞、毛細血管內皮形成的緊密鏈接、毛細血管基底膜、星形膠質細胞形成的一道屏障，廣泛分布在中樞神經系統。朱永生說：“我們對其進行了驗證，并對血腦屏障通透性為什么增高的機制進行了探索，后來通過這座橋梁又做了很多工作，才完成了這項研究。”團隊發現外周的脆弱樣-T細胞（T細胞的一個亞群）增加，通過血腦屏障進入到了伏隔核，其分泌的炎性因子IFN-γ導致伏隔核的神經元與突觸結構異常，進而導致了隨后的戒斷癥狀。“我們只是完成了一個階段性的工作，科學研究的拓展與縱深研究是無止境的。”朱永生告訴《中國科學報》。

認準一個目標

在說起自己和團隊在這個項目攻關過程中遇到的困難時，朱永生也頗有些感慨，既有積極的一面，也有些無奈。“科學研究是一個探索發現的過程，猶如地面的道路肯定是曲折的，即使是航線也不可能是條直線。在研究的過程中包括研究方案也是一個不斷完善的過程，并不是事先架構好的，在這個過程中甚至一些小的研究目標都有可能發生改變，但我們最終的目標是不會變的，不積跬步無以至千里。”朱永生覺得科研不僅需要認準一個目標，腳踏實地的前行，更需要睿智堅定地不斷解決困難。

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 朱永生（受訪者供圖）

在朱永生看來，自己的團隊充滿了戰斗力。“我們團隊是一支熱愛科研、激情四射、執行力很強又十分睿智的隊伍，這支隊伍的核心成員是一支越是面對困難與挫折就越興奮的一群人。既要有登高的膽識，更要有觸底反彈的堅韌。”他還經常用羅曼羅蘭的名言來激勵團隊：這個世上只有一種真正的英雄主義，那就是認清生活的真相后仍然熱愛它。向上攀爬的那條路，難道不是比站在頂峰更讓人熱血澎湃嗎？

辛酸的一面當然也有，朱永生認為自始至終遇到的最大困難直到今天仍然是科研經費緊張。“還好在‘參戰’的這么多單位和作者中，大家盡其所能的提供了自己大部分科研經費，即便是這樣還是需要好友墊付一部分，年輕人做科研這一點是最難的。”朱永生說“所以目前還需要成長、沉淀、積蓄力量，今后再去申請更大的項目。只是在一段時間內，科研會暫時中斷，幾年后經費充足了仍然會奮力前行。”朱永生告訴《中國科學報》。

打開一條通道

阿片類藥物會導致免疫抑制，最近的研究表明其同樣會導致免疫激活。T細胞及其衍生的細胞因子可通過不同途徑影響大腦功能，并參與多種疾病的發生發展，因此，從神經免疫角度評估阿片類藥物對中樞神經系統和外周免疫系統的交互影響，對阿片類藥物成癮機制的理解及治療策略的制定具有戰略意義。在此項研究中，朱永生團隊通過質譜流式技術分析了海洛因成癮者及健康對照者外周血單核細胞，發現了一群高表達IFN-γ和HIFI-α的脆弱樣調節性T細胞在阿片類藥物戒斷中起作用。同時，通過動物實驗證實了海洛因急性戒斷期間，全身缺氧癥狀是誘導傳統調節性T細胞向脆弱樣調節性T細胞轉變的關鍵因素。進一步發現阿片類藥物促使神經元分泌趨化因子Ccl2，并下調星型膠質細胞Fabp7表達引起血腦屏障通透性增加，二者共同趨化該細胞向伏隔核聚集，導致伏隔核突觸結構異常，從而影響阿片類藥物戒斷行為。

1月27日，《自然-免疫綜述》（Natrue Reviews Immunology）雜志對該研究進行了專題點評。點評中說道，阿片類藥物成癮尚無有效治療方法，美沙酮維持治療雖有一定效果，但其副作用大，治標不治本，容易形成新的藥物依賴和其他毒品交叉依賴；腦深部電刺激術（deep brain stimulation，DBS）因其治療效果顯著、治療作用可控可逆等特點，被認為是較有前景的功能神經外科治療工具，然而DBS在成癮的治療中尚處于臨床前研究階段，且該技術是一種侵入性治療方法，具有一定安全風險。該研究揭示了成癮人群外周免疫微環境變化，建立起脆弱樣調節性T細胞與成癮行為的免疫學聯系，表明了外周免疫功能紊亂導致的中樞結構重塑，是誘發阿片類藥物戒斷癥狀的重要因素。該研究強調了成癮治療應超越大腦范圍，提出了通過遠端免疫治療靶向對抗中樞神經系統功能障礙的可能，打開了免疫干預阿片類藥物成癮的通道。

朱永生對團隊下一步規劃充滿信心，今后課題組會對神經精神疾病，包括毒品成癮，綜合運用最先進的科研技術，多組學的方法展示神經與免疫細胞在特定區域的時空分布、位置關系和基因表達，能夠全面、系統地呈現神經免疫微環境的全景特征，發掘疾病狀態下未知的神經免疫學機制和免疫治療靶點。