科學家揭示結直腸癌微環境T細胞代謝調控新機制

　　近日，上海交通大學基礎醫學院生化與分子細胞生物學系童雪梅團隊揭示結直腸癌浸潤Treg細胞的葡萄糖代謝調控新機制，通過基因敲除小鼠和結直腸腫瘤模型，發現MondoA-TXNIP轉錄調控軸對腫瘤微環境中Treg細胞代謝模式以及可塑性的關鍵調控機理，該研究成果在線發表于Gastroentrology《胃腸病學》。

　　結直腸癌（CRC）是全球發生率第二、死亡率第三的惡性腫瘤，結直腸腫瘤微環境由腫瘤細胞、免疫細胞和基質細胞等共同構成。調節性T細胞 (Treg) 是一類免疫負向調控細胞，在腫瘤微環境中高度浸潤，是構成免疫抑制微環境的主要細胞亞群之一，因此作為腫瘤免疫治療的重要靶標受到廣泛關注。結直腸癌浸潤Treg細胞感應低氧、營養物質缺乏、酸性環境等多重代謝壓力，呈現出代謝模式和生理功能的高度異質性，然而，微環境信號如何影響結直腸癌浸潤Treg群體的異質性仍有待闡明。

　　為此，該研究團隊通過分析單細胞測序數據發現結直腸癌浸潤Treg細胞糖酵解活性增強，深入探究發現結直腸癌浸潤Treg細胞下調MondoA-TXNIP轉錄調控軸功能，增加葡萄糖轉運蛋白Glut1表達和細胞膜定位，誘導糖酵解代謝模式下的Th17-like Treg細胞，削弱其免疫抑制功能，進一步促進Th17型炎癥，抑制CD8+ T細胞的抗腫瘤功能，并最終導致結直腸癌的發生發展。

　　結直腸癌免疫檢查點抑制劑療法在錯配修復缺陷的微衛星不穩定性亞型患者中顯示出較好的療效，而占據結直腸癌病人80%~90%的微衛星穩定性亞型患者對于腫瘤免疫治療幾乎不響應，已有報道顯示微衛星穩定性的結直腸癌中Th17細胞大量富集。童雪梅團隊這項工作證實靶向IL-17A的anti-IL17A抗體治療能顯著抑制結直腸癌發生發展，并且anti-IL-17A抗體聯合anti-PD-1抗體治療效果更佳。研究人員創新性地探索了靶向炎癥的中和抗體和免疫檢查點抑制劑聯合治療結直腸癌的的新方案，為微衛星穩定性亞型的結直腸癌病人從腫瘤免疫治療中獲益提供了可能的新干預靶點。

　　據悉，該項研究得到MondoA基因發現者、美國猶他大學Don Ayer教授的來信祝賀和高度評價。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.04.041