研究表明，多數擴張型心肌病與病毒感染及自身免疫反應有關。業已發現，病毒性心肌炎可以演變為擴張型心肌病，在心肌炎和擴張型心肌病病人心內膜心肌活檢標本中均可發現腸道病毒基因，擴張型心肌病患者血清可檢測出多種抗心肌的自身抗體，如抗ADP/ATP 載體抗體、抗β1 腎上腺素能受體抗體、抗M2 膽堿能受體抗體和抗肌球蛋白重鏈抗體等，也可以檢測出腸道病毒基因片段。病毒感染和免疫反應損傷學說是目前擴張型心肌病主要的發病學說。此外，遺傳因素也可能起一定作用。
(1)病毒持續感染：病毒感染后體內持續存在的病毒RNA 是病毒性心肌炎進展為擴張型心肌病的一個危險因素。小鼠動物試驗顯示，柯薩奇病毒能溶解心肌細胞，腸道病毒蛋白酶可以引起心肌細胞骨架破壞，而這種改變被公認為是擴張型心肌病的主要特征。病毒對心肌細胞的損害既可發生在病毒滴度較高的時期(柯薩奇B1、B4 病毒感染病例)，也可發生于病毒(柯薩奇B3 病毒)感染后免疫反應開始時。病毒對心肌組織的損傷既可直接損傷，亦可通過免疫機制造成損傷。當病毒RNA 持續存在于心肌時，T 淋巴細胞可浸潤心肌組織。研究表明，病毒基因的低水平表達可引起慢性進行性心肌損傷，當病毒RNA在心肌持續存在90 天以上時，心肌可呈現類似擴張型心肌病的病理變化。當機體防御能力降低時，機體可呈慢性病毒攜帶狀態。在此慢性過程中，病毒可存在于脾臟、肝臟、胰腺和全身淋巴結。其危害不在于對心肌的直接侵襲，而在于激發機體的免疫反應；同時持續存在的病毒RNA 仍可復制，產生無侵襲性但具有抗原性的大量病毒RNA，誘發機體的免疫反應，引起心肌損傷。
(2)自身免疫反應：目前推測免疫介導的心肌損害是DCM 發病的重要機制。
①體液免疫：在擴張型心肌病患者血清標本中可檢測出多種抗心肌的自身抗體，包括抗線粒體ADP/ATP 載體抗體、抗β1-腎上腺素能受體抗體、抗M2 膽堿能受體抗體、抗熱休克蛋白抗體、抗肌球蛋白重鏈抗體、抗支鏈α-酮酸脫氫酶(branched chain alpha ketoacid dehydrogenase，BCKD)復合體抗體和抗層粘連蛋白(laminin)抗體等，這些自身抗體在本病發病中起重要作用。
A.抗線粒體ADP/ATP 載體(ANT)抗體：研究發現，ANT 與病原體蛋白存在共同的抗原決定簇，如ANT 氨基酸序列27～36 和柯薩奇B3 病毒精氨酸序列1218～1228 相似，可通過交叉反應引起自身抗體產生。也有研究認為，病毒感染導致線粒體隔離抗原釋放，或引起心肌抗原性質改變，或通過旁路激活自身反應性T淋巴細胞，從而誘發針對線粒體的自身免疫反應。抗ANT 抗體能抑制心肌線粒體的ATP/ADP 轉運，導致心肌細胞能量代謝障礙，損害心肌功能。ANT 與鈣通道蛋白亦可能有相同的抗原決定簇。抗ANT 抗體可與心肌細胞膜上的鈣通道蛋白結合，抑制鈣通道失活，促進鈣內流，使細胞內鈣超負荷，導致心肌細胞變性壞死。換言之，抗ANT 抗體激活Ica 引起的鈣超負荷是DCM 患者心肌損傷的原因之一。
B.抗β1-受體抗體：β-受體屬G 蛋白耦聯膜受體，當β-受體與神經體液遞質結合后被激活，在產生生理效應的同時，受體內陷，與溶酶體融和，蛋白分解酶使其降解。溶酶體可與表面含有主要組織相容性復合體(MHC)類分子的核受體結合，如果降解后產生的受體多肽能與MHC 分子形成復合體，該復合體可被轉運到膜表面，遞呈給輔助T 淋巴細胞(TH)受體，激活TH。活化的TH 與B 淋巴細胞相互作用，產生針對自身受體多肽分子的特異性抗體。正常情況下，心肌細胞不表達MHC 類分子，只有當其具備免疫活性時才表達MHC 類分子。病毒感染可誘導心肌細胞表達MHC 類分子，使心肌細胞成為抗原提呈細胞。另外，病毒與β受體分子結構上具有的共同抗原決定簇，可通過模擬機制引起抗β受體抗體產生。抗β1 受體抗體能激活受體的Ca2+通道，增加心肌細胞Ca2+內流，導致鈣超負荷，引起心肌細胞損傷。同時，抗β1 受體抗體可增加心肌細胞cAMP 依賴的蛋白激酶(PK)活性，通過與β受體結合使細胞質與質粒PK 活性之比明顯提高，導致細胞質和質粒cAMP 依賴的PK 激活，實現正性變時變性作用。也有作者認為，抗β1-受體抗體可影響心肌細胞信息傳遞，使受體調節的心肌細胞代謝發生紊亂，心肌細胞β-受體數目下調，誘發心肌損害。
C.抗肌球蛋白抗體：目前認為有兩種機制引起擴張型心肌病患者發生免疫應答，產生抗肌球蛋白抗體：
a.病毒感染或引起心肌組織壞死的其他原因導致肌球蛋白的釋放和暴露，觸發機體的自身免疫；
b.病毒分子與肌球蛋白有相似的抗原決定簇。
D.抗M2 膽堿能受體抗體：M2 膽堿能受體是位于心肌細胞膜上的一種蛋白質，屬G 蛋白耦聯膜受體，與β受體一起協同調節心肌腺苷酸環化酶的活性和離子通道，調節心臟功能。而抗M2 膽堿能受體抗體具有擬膽堿能樣作用，能減低豚鼠心室肌由異丙腎上腺素引起的環磷酸腺苷(cAMP)濃度的增加，減慢心室肌細胞的收縮頻率，減慢心室壓力增加的最大速度，減慢心率。這種由抗M2 膽堿能受體抗體引起的抑制作用可由膽堿能拮抗劑阿托品或用中和抗體抵消。該抗體的產生可能是由于病毒感染后使M2 膽堿能受體成為自身抗原，激發自身免疫反應所致。
E.其他抗體：除以上幾種抗心肌自身抗體外，在擴張型心肌病患者血清中還存在抗線粒體M7 抗體、抗BCKD 復合體抗體、抗肌動蛋白抗體、抗肌漿網ATP 酶抗體等。盡管大約30%～40%的擴張型心肌病病人血清中有器官和疾病特異性自身抗體，但仍有部分病人不出現抗自身抗體，這可能與以下幾種因素有關：
a.擴張型心肌病是一種多因素疾病，缺乏自身抗體說明以細胞免疫引起損害為主或由其他因素引起；
b.心臟的自身抗體可能是疾病的早期征象，隨著病程的延長會消失；
c.不同的擴張型心肌病病人可出現不同的自身抗體，因檢測方法和檢測種類不同，可產生陰性結果；
d.自身抗體的產生與人類白細胞抗原有關。
②細胞免疫：在擴張型心肌病中，細胞介導的異常免疫反應表現為損害淋巴細胞功能、改變淋巴細胞亞群的比例和活化免疫細胞因子系統。擴張型心肌病病人外周血總T 細胞(CD3)、抑制性/細胞毒性T 細胞(CD8)明顯降低，輔助性/誘導性T 細胞(CD4)無明顯變化。研究表明，細胞毒性T 淋巴細胞有體外溶解病毒感染的心肌細胞的作用。病毒感染后，心肌細胞膜上可呈現一種稱為T 細胞受體的多肽，T 淋巴細胞識別并和這種受體結合后，可引起心肌細胞損傷；應用抗T 細胞受體抗體可使心肌細胞損傷減輕。此外，自然殺傷細胞尚可分泌一種穿孔素(perforin)，使心肌細胞形成孔狀損傷。
③細胞因子的作用：DCM 患者血清中炎癥因子水平顯著增高，腫瘤壞死因子(TNF)α/白細胞介素(IL)-10 比值與血漿腎上腺素水平呈正相關；血清TNF 受體(sTNFR)水平與左心室大小相關；白介素含量與心肌重量的增加及心肌纖維化的程度呈正相關。干擾素γ和TNF-α可誘導心肌細胞表面產生細胞間黏附分子-1(ICAM-1)，后者在心肌細胞和淋巴細胞的聯結中發揮作用。
(3)遺傳：擴張型心肌病的家族遺傳傾向不及肥厚型心肌病，但遺傳因素仍起一定作用，擴張型心肌病的家族連鎖比通常意識到的更為多見。有20%的病人其一級親屬也呈現擴張型心肌病的證據，提示家族遺傳相對常見。典型的家族性心肌病為神經肌肉病變，如Duchenne 肌營養不良，與X 性連鎖遺傳有關的Becker 慢性進行性肌營養不良，二者均為抗肌萎縮蛋白基因(一種細胞骨架蛋白)突變所致。最近，在一患有與X 性連鎖遺傳有關的心肌病但無骨骼肌病的家系中證實了與抗肌萎縮蛋白基因有關的心臟催化區域的缺失。有報道認為家族性心肌病存在線粒體異常，如Kearns-Sagre 綜合征：心肌病、眼肌麻痹、視網膜病變以及小腦共濟失調。除肌蛋白和代謝異常外，遺傳因素還影響抗心肌免疫反應的觸發。有同一家族的成員在病毒感染后或妊娠時出現心力衰竭的報道。大多數家族性病例屬常染色體顯性遺傳，但該病在遺傳性上極具異質性，已報道有常染色體隱性遺傳49 及X-連鎖遺傳者。有一種類型的家族性X-連鎖擴張型心肌病系基因的啟動子區和編碼肌營養不良蛋白(dystrophin)的第一外顯子缺失所致，后一種蛋白是構成肌細胞骨架的成分之一。據此推測，由上述基因變化所造成的心臟肌營養不良蛋白缺乏乃是擴張型心肌病的病因。此外，也有報道線粒體DNA 發生突變者。至于無明顯家族連鎖的病人是否都具有擴張型心肌病的遺傳易感性則仍屬不明。目前已發現多個與家族性心肌病顯性遺傳相關的染色體位點，包括1 號染色體(q32，p1-q1)，2 號染色體(q31)，5 號染色體(q33-34)，6 號染色體(q12-16)，9 號染色體(q13-22)，14 號染色體(q11)，15 號染色體(q14，q22)，并且發現伴有二尖瓣脫垂的DCM 患者的顯性位點位于10 號染色體(q21-23)。