膽固醇的相關病癥

　　膽固醇是絕大多數膽結石的主要成分，它極難溶于水，而膽汁內的膽固醇能以膽鹽-磷脂微膠粒和磷脂微囊形式溶于水。以這兩種形式，膽汁攜帶膽固醇的能力可大大加強。膽鹽微膠粒由膽鹽分子聚合而成，其分子中水溶性（離子）區域朝向水溶液，而非水溶性（非極性）膽固醇核朝內。膽固醇即溶于球形微膠粒內部，而且其攜帶膽固醇的能力可因一種極性磷脂，即卵磷脂而進一步加強。膽汁以微囊和微膠粒形式所攜帶的膽固醇的量隨膽鹽分泌速率的變化而變化。

　　膽汁中膽固醇的過度飽和是膽固醇結石形成的必要條件，但并不是唯一原因。因為在沒有膽結石的禁食者，其膽固醇往往也呈過度飽和狀態。其他決定膽結石形成的關鍵因素包括膽石形成的最初過程，即膽固醇單個化合物結晶形成的調節。在易形成結石的膽囊膽汁中，膽固醇呈過度飽和狀態，而且膽固醇結晶的結晶過程也相對較快。正常時膽囊內促進與對抗膽固醇結晶聚合的

　　膽結石

　　膽結石

　　力量形成一種動態平衡，這包括一些特殊蛋白質或載脂蛋白，膽囊粘蛋白及膽囊膽汁淤滯的作用。

　　實質上，所有膽結石都是在膽囊內形成的，但在由于膽汁淤積所致的膽囊管狹窄處后端和膽囊切除后的膽管內亦可形成結石。

　　膽固醇代謝（cholesterol metabolism） 機體內膽固醇來源于食物及生物合成。成年人除腦組織外各種組織都能合成膽固醇，其中肝臟和腸粘膜是合成的主要場所。體內膽固醇70～80%由肝臟合成，10%由小腸合成。其他組織如腎上腺皮質、脾臟、卵巢、睪丸及胎盤乃至動脈管壁，也可合成膽固醇。膽固醇的合成主要在胞漿和內質網中進行。膽固醇可以在腸粘膜、肝、紅細胞及腎上腺皮質等組織中酯化成膽固醇酯。

　　膽固醇代謝定義及原理

　　膽固醇生物合成的原料是乙酰輔酶A，合成途徑可分為5個階段：

　　⑴乙酰乙酰輔酶A與乙酰輔酶A生成二羥甲基戊酸（6C中間代謝產物）；

　　⑵從二羥甲基戊酸脫羧形成異戊二烯單位（5C中間代謝產物）；

　　⑶6個異戊二烯單位縮合生成鯊烯（30C-中間代謝物）；

　　⑷鯊烯通過成環反應轉變成羊毛脂固醇（30C中間代謝物）；

　　⑸羊毛脂固醇轉變成膽固醇（27C化合物）。

　　膽固醇除作為細胞膜及血漿脂蛋白的重要組分外，還是許多重要類固醇如膽汁酸、腎上腺皮質激素、雌性激素、雄性激素、維生素D3等的前體。生物體內許多生理活性物質如維生素A、E及K，胡蘿卜素，橡膠，葉綠素的植醇側鏈，多種芳香油的主要成分及萜類中的碳氫化合物；昆蟲的保幼激素，蛻皮素等與膽固醇的生成相似；也是以乙酰輔酶A為原料，衍化生成異戊烯醇磷酸酯。作為合成上述生物分子的結構單位前體。

　　膽固醇的分解代謝也在肝臟內進行。膽固醇大部分可轉變為膽汁酸。小部分經腸道內細菌作用轉變為糞固醇隨糞便排出體外。膽固醇代謝失調能給機體帶來不良影響。

　　血漿膽固醇含量增高是引起動脈粥樣硬化的主要因素。動脈粥樣硬化斑塊中含有大量膽固醇，是膽固醇在血管壁中堆積的結果，由此可引起一系列心血管疾

　　病。

　　合成基本過程

　　膽固醇合成過程比較復雜，有近30步反應，整個過程可根據為3個階段。

　　⒈3-羥3-甲基戊二酰CoA(HMGCoA）的生成

　　在胞液中，3分子乙酰CoA經硫解酶及HMGCoA合酶催化生成HMGCoA，此過程與酮體生成機制相同。但細胞內定位不同，此過程在胞液中進行，而酮體生成在肝細胞線粒體內進行，因此肝臟細胞中有兩套同功酶分別進行上述反應。

　　⒉甲羥戊酸（mevalonic acid，MVA）的生成

　　HMGCoA在HMG CoA還原酶（HMGCoA reductase）催化下，消耗兩分子NADPH+H+生成甲羥戊酸（MVA)

　　此過程是不可逆的，HMG輔酶A還原酶是膽固醇合成的限速酶。

　　⒊膽固醇的生成

　　MVA先經磷酸化、脫羧、脫羥基、再縮合生成含30C的鯊烯，經內質網環化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，后者再經氧化還原等多步反應最后失去了3個C，合成27C的膽固醇

　　膽固醇合成的調節

　　膽固醇合成的過程中HMGCoA還原酶為限速酶，因此各種因素通過對該酶的影響可以達到調節膽固醇合成的作用。

　　激素的調節

　　HMGCoA還原酶在胞液中經蛋白激酶催化發生磷酸化喪失活性，而在磷蛋白磷酸酶作用下又可以脫去磷酸恢復酶活性，胰高血糖素等通過第二信使cAMP

　　影響蛋白激酶，加速HMGCoA還原酶磷酸化失活，從而抑制此酶，減少膽固醇合成。胰島素能促進酶的脫磷酸作用，使酶活性增加，則有利于膽固醇合成。此外，胰島素還能誘導HMGCoA還原酶的合成，從而增加膽固醇合成。甲狀腺素亦可促進該酶的合成，使膽固醇合成增多，但其同時又促進膽固醇轉變為膽汁酸，增加膽固醇的轉化，而且此作用強于前者，故當甲狀腺機能亢進時，患者血清膽固醇含量反而下降。

　　膽固醇濃度的調節

　　膽固醇可反饋抑制HMGCoA還原酶的活性，并減少該酶的合成，從而達到降低膽固醇合成的作用，細胞內膽固醇來自體內生物合成或胞外攝取。血中膽固醇主要由低密底脂蛋白（LDL）攜帶運輸，借助細胞膜上的LDL受體介導內吞作用進入細胞。當胞內膽固醇過高，可抑制LDL受體的補充，從而減少由血中攝取膽固醇。

　　現知遺傳性家族高膽固醇血癥患者體內嚴重缺乏LDL受體，因此LDL攜帶的膽固醇不能被攝取，來自膳食的膽固醇不能從血液中被迅速清除，故血中膽固醇濃度過高，當體內總膽固醇過高，超過合成生物膜、膽汁酸及類固醇激素等的需要時，膽固醇及其酯則沉積在動脈內皮下的巨噬細胞中（這些細胞是由遷移到動脈內皮下的血單核細胞分化而成的），引起內皮下變形，進而導致血小板在動脈內壁集聚。若同時伴有動脈壁損傷或膽固醇轉運障礙，則易在動脈內膜形成脂斑，繼續發展可使動脈管腔變狹窄。可見動脈粥樣硬化與血中高水平的膽固醇有關，特別與存在于LDL中的膽固醇水平有關。

　　膽固醇的轉化

　　膽固醇在體內不被徹底氧化分解為CO2和H2O，而經氧化和還原轉變為其它含環戊烷多氫菲母核的化合物。其中大部分進一步參與體內代謝，或排出體外。

　　膽固醇在體內可作為細胞膜的重要成分。此外，它還可以轉變為多種具有重要生理作用的物質，在腎上腺皮質可以轉變成腎上腺皮質激素；在性腺可以轉變為性激素，如雄激素、雌激素和孕激素（progestogen）；在皮膚，膽固醇可被氧化為7-脫氫膽固醇，后者經常紫外線照射轉變為維生素D3；在肝臟，膽固醇可氧化成膽汁酸，促進脂類的消化吸收。

　　膽固醇在肝臟氧化生成的膽汁酸，隨膽汁排出，每日排出量約占膽固醇合成量的40%。在小腸下段，大部分膽汁酸又通過肝循環重吸收入肝構成膽汁的肝腸循環（見圖5?2）；小部分膽汁酸經腸道細菌作用后排出體外。藥物如消膽胺可與膽汁酸結合，阻斷膽汁酸的腸肝循環，增加膽汁酸的排泄，間接促進肝內膽固醇向膽汁酸的轉變。肝臟也能將膽固醇直接排入腸內，或者通過腸粘膜脫落而排入腸腔；膽固醇還可被腸道細菌還原為糞固醇后排出體外。