腦膠質瘤是中樞神經系統最常見原發性惡性腫瘤，其侵略性強，常規療法并未顯著延長病人生存期，2年生存率＜25%。免疫治療在臨床研究雖已取得突破性進展，但由于中樞神經系統缺乏免疫器官，血-腦脊液屏障對腫瘤細胞的保護作用等原因，腦膠質瘤的免疫治療仍面臨重重挑戰。
1.免疫檢查點抑制劑的臨床研究進展
免疫調控依賴于激活信號與抑制信號之間的平衡；在腫瘤中，免疫檢查點異常及持續激活可抑制抗腫瘤免疫反應。針對免疫檢查點的單克隆抗體可釋放“免疫剎車”，從而起到抗腫瘤免疫效應。典型的免疫檢查點受體：程序化的細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1；CD279），細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4；CD152）和吲哚胺2，3-二氧合酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO）。
1.1CTLA-4抑制劑
CTLA-4在調節性T細胞高表達，可通過結合CD80和CD86阻斷T細胞活化，是臨床試驗最先應用的免疫檢查點抑制劑，包括ipilimumab和tremelimumab。在一項Ⅰ期臨床研究中，40名研究病人分為3組，nivolumab 3mg/kg（NIVO3），nivolumab 1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg（NIVO1+IPI3），nivolumab 3mg/kg+ipilimumab 1mg/kg（NIVO3+IPI1），3組12個月客觀反應率（objectiver esponse rate，ORR）分別為11%，0和10%，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）分別為1.9個月、1.5個月和2.1個月，其中5例病人存活超過25個月，3例病人至隨訪時間截至時仍然存活。
另一項ipilumumab聯合nivolumab治療膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的Ⅲ期臨床試驗（NCT02017717）正在進行中。
1.2PD-1抑制劑
PD-1是活化T細胞的抑制性受體，PD-L1是其配體（B7-H1/CD274）。在GBM中，腫瘤抑制基因PTEN缺失會引起PD-L1表達上調。在腫瘤細胞中，致癌信號通路（包括PI3KAkt通路和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）信號，可上調PD-L1表達，PD-1與PD-L1配體結合可下調IFN-γ生產，促使效應T細胞耗竭產生免疫抑制效應，阻斷PD-1/PD-L1信號可增強抗腫瘤免疫反應。
PD-1抑制劑包括pembrolizumab，nivolumab和pidilizumab，PD-L1抑制劑包括durvalumab，atezolizumab和avelumab，多項在腦膠質瘤的臨床研究正在進行之中。一項pembrolizumab治療高級別膠質瘤的臨床試驗，24例病人接受pembrolizumab治療，中位PFS為1.4個月，中位總生存期（overall survival，OS）為4個月，pembrolizumab治療相關毒副反應較少。
一項采用pidilizumab治療兒童彌漫原發橋腦膠質瘤（diffuse intrinsicp ontine glioma，DIPG）的臨床試驗，9例病人在放療后接受pidilizumab治療，中位PFS為9.3個月，中位OS為15.3個月，其中2例病人PFS近30個月，初步顯示pidilizumab治療DIPG安全有效。另一項pidilizumab治療兒童DIPG病例的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT01952769）正在進行。PD-1抑制劑nivolumab治療高級別GBM具有良好安全性和耐受性，比較nivolumab與TMZ存活率的Ⅲ期臨床研究（NCT02617589）正在進行。
1.3IDO抑制劑
靶向IDO抑制劑包括競爭性抑制劑（如1-MT）和非競爭性抑制劑（如exiguamine A）。indoximod是1-MT的右旋形式，臨床研究已證實其安全性。indoximod的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT02052648）將確定吲哚莫德的最佳劑量和安全性。在另一個Ⅰ期臨床試驗（NCT02502708）使用indoximod聯合替莫唑胺加放射線治療兒童腦膠質瘤病人，indoximod劑量將從12.8mg/kg增加至22.4mg/kg，通過不良事件的發生率和嚴重程度評估安全性和耐受性。
2.腦膠質瘤疫苗的研究進展
腫瘤細胞可通過異常表達表面抗原，MHC-1分子和共刺激分子，樹突狀細胞功能缺陷等機制，逃避機體免疫系統的監視，由此設計出腫瘤疫苗有望激活免疫系統抗腫瘤免疫反應。既往研究顯示腦膠質瘤疫苗可延長部分病人OS。腫瘤疫苗雖在研究初期引起血清學反應，但腫瘤及其微環境具有復雜的免疫抑制效應，在WT-1短肽疫苗的臨床研究中，腦膠質瘤病人預后無顯著改善，在未來聯合其他標準療法有望改善療效，延長OS。
樹突狀細胞是人體內重要的抗原提呈細胞，由于人體中樞神經系統缺乏樹突狀細胞，改造、擴增及回輸樹突狀細胞有望增強免疫系統識別與殺傷膠質瘤細胞的能力。多種腫瘤相關抗原（tumor associated antigens，TAA）在膠質瘤表達，并在腫瘤干細胞群過表達，如HER2，IL13Rα2，gp100，MAGE-1，TRP-2和AIM-2，利用這些TAA致敏自體樹突狀細胞制成疫苗并回輸，16例新診斷的GBM病人中有6例沒有腫瘤復發跡象，中位PFS為16.9個月，中位OS為38.4個月，提示自體樹突細胞疫苗能夠有效殺傷膠質瘤干細胞。
細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine induced killer，CIK），能直接對抗人體內腫瘤細胞，將樹突狀細胞與CIK細胞共培養后獲得CIK-DC疫苗在治療復發性膠質瘤病人臨床試驗中，總治療有效率為47.5%，3、9、15個月生存率分別為85.7%、65.7%和40.0%。沉默免疫負調控基因技術（inhibition of antigen presentation attenuators，iAPA）可特異性阻斷樹突狀細胞中的負調節因子，如細胞因子信號抑制物基因-1（suppressor of cytokine signaling-1，SOCS1），可解除免疫耐受，提高疫苗抗腫瘤免疫反應，安全性與療效已在臨床前試驗和臨床應用得到初步證實。
3.免疫調節劑的研究進展
免疫調節劑通過糾正失調的免疫功能，改善免疫抑制狀態，增強抗腫瘤的免疫反應，如干擾素-γ（interferon，IFN-γ），IL-2與IL-7可延長膠質瘤模型兔的生存期。轉化生長因子β（transforming growth factor，TGF-β）在腫瘤發生、發展中具有雙重作用，在腫瘤發生早期是一種腫瘤抑制劑；但腫瘤細胞和間質細胞分泌TGF-β和IL-10等，形成一個免疫抑制的腫瘤微環境，TGF-β可與受體TβRⅡ結合后參與腫瘤生長、轉移和侵襲等多個過程。膠質瘤組織中常伴隨TGF-β2高表達，靶向TGF-β2的藥物能夠延緩膠質瘤病人病情的進一步發展，相關細胞因子抑制劑的研究正在進行。
4.細胞免疫治療的研究進展
細胞免疫治療（cellular immunotherapy，CIT）是指腫瘤病人自體免疫細胞通過體外活化、培養和擴增后回輸體內，以殺傷腫瘤。嵌合抗原受體修飾的T細胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T），可通過特異性識別腫瘤細胞表面抗原，不依賴于MHC激活，產生更強的抗腫瘤免疫反應，在腦膠質瘤中也有諸多實踐。PULE等采用GD2特異性CAR-T細胞治療小兒神經母細胞瘤，初步證實基因改良細胞注入的安全性，并觀察到腫瘤消退或壞死。PLAUTZ等研究顯示，過繼細胞免疫療法治療復發惡性膠質瘤可使腫瘤明顯縮小。
5.膠質瘤免疫治療面臨的機遇與挑戰
腦膠質瘤治療手段在過去幾十年一直沒有明顯突破，免疫治療的出現為膠質瘤治療帶來新希望，但也面臨重重挑戰。免疫檢查點抑制劑的研究進展迅速，特別是針對PD-1/PD-L1和CTLA-4的單克隆抗體，已被FDA批準用于黑色素瘤和（或）肺癌的一線治療。與此同時，包括針對lag3、tim3和其他檢查點抑制劑的研究也正在進行。但目前FDA尚未批準惡性膠質瘤成為免疫檢查點抑制劑的治療適應證，未來需要進一步研究神經免疫學以及免疫檢查點抑制劑聯合其他療法治療腦膠質瘤的可能性。
多項腫瘤疫苗的研發也在膠質瘤應用取得初步成效，其中CIK-DC疫苗和iAPA技術，抑制免疫負調節因子進而提高樹突狀細胞疫苗活性均取得明顯臨床療效，但腫瘤疫苗只是激活抗腫瘤免疫反應的第一步，中樞神經系統具有特殊的免疫微環境，各種免疫抑制因子錯綜復雜，膠質瘤疫苗的安全性與有效性仍待進一步研究證實。以細胞因子為主的免疫調節劑通過挑戰腫瘤免疫微環境，可增強抗腫瘤免疫反應，延緩膠質瘤進展，但由于腫瘤微環境的復雜性，各種細胞因子的作用仍有待進一步探索，目前主要作為輔助治療。
細胞免疫治療尤其是CAR-T近年發展迅速，FDA已批準用于治療特定類型非霍奇金淋巴瘤，在腦膠質瘤也有相應探索并取得初步成效，但在膠質瘤治療應用中仍面臨許多困難，如體外免疫細胞擴增及制備困難，標準化難以實現；中樞神經系統的血-腦脊液屏障等特殊免疫微環境，導致免疫細胞不能有效到達腫瘤部位等。細胞免疫治療在腦膠質瘤的應用仍需進一步探索。
腦膠質瘤的免疫療法在臨床應用仍面臨諸多挑戰：①所有可能的治療方法的最優排列組合。②對病人個體化治療方案的確定。③特異性新抗原和預后標志物的研究以篩選獲益人群等。隨著免疫學和基因組學的迅速發展，腦膠質瘤的多學科聯合治療，將為病人帶來新希望，但中樞神經系統腫瘤相關的特殊問題仍需進一步探索。