由于用X光晶體衍射和NMR核磁共振技術測定蛋白質的三維結構，以及用生化方法研究蛋白質的功能效率不高，無法適應蛋白質序列數量飛速增長的需要，因此近幾十年來許多科學家致力于研究用理論計算的方法預測蛋白質的三維結構和功能，經過多年努力取得了一定的成果。
蛋白質三維結構的預測方法通常包括：同源性建模和從頭開始的預測方法。對數據庫中已知結構的序列的比對是預測未知序列三級結構的主要方法，也即同源建模的方法。
在進行序列比對時，最容易使用BLASTP程序比對NRL-3D或SCOP數據庫中的序列。如果發現超過100個堿基長度且有遠高于40%序列相同率的匹配序列，則未知序列蛋白與該匹配序列蛋白將有非常相似的結構。在這種情況下，同源性建模在預測該未知蛋白精細結構方面會有非常大的作用。同源性建模的成功的關鍵通常不是建模使用的軟件或服務器，在設計與模版結構好的比對時的技巧更加重要。
同源建模預測：
SWISS-MODEL：http://www.expasy.ch/swissmod/SWISS-MODEL.html
自動蛋白質同源模建服務器，有兩個工作模式：第一步模式(FirstApproachmode)和優化模式(Optimisemode)。程序先把提交的序列在ExPdb晶體圖像數據庫中搜索相似性足夠高的同源序列，建立最初的原子模型，再對這個模型進行優化產生預測的結構模型。
CPHmodels：http://www.cbs.dtu.dk/services/CPHmodels/
利用神經網絡進行同源模建預測蛋白質結構的方法。
DALI：DALI算法在兩個蛋白之間尋找相似的接觸模式，并進行優化后返回最佳的結構比對方案。這種方法允許任意長度的空隙，并允許比對片段間互相交替連接，這樣就幫助了在整體上不相似的不同蛋白之間尋找相似的特定結構域。DALI的Web界面能對PDB中已有的兩組坐標進行分析，也可由用戶提交一組PDB格式的坐標。其中，若兩個目標蛋白都在PDB庫中，則可以在一個“全對全”的PDB比較數據庫FSSP蛋白折疊類家族結構比對庫中找到已經算好的結構近鄰。
TOPITS：在TOPITS方法中，PDB庫里的蛋白質三維結構被翻譯成二級結構的一維“字符串”，構成搜索的數據庫。然后，查詢序列的二級結構和溶液可及性通過PHD方法被確定，結果也存成一維字符串。查詢和目標字符串再以動態規劃方法進行比對，并以此作出結構預測。返回的結果是分級列表，給出查詢序列與目標結構的最優比對，以及對預測準確性概率的評估。
從頭開始預測：構建H－P模型。詳見蛋白質三級結構預測中的“從頭預測方法”，此處不再重復。