裴端卿教授JBC最新研究成果

　　近日，中科院生物醫藥與健康研究院裴端卿教授帶領的一項研究，解釋了為什么失活細胞周期抑制劑能促進重編程，表明細胞周期蛋白依賴性激酶Cdk介導的Sox2磷酸化作用，調控著多能性的建立。相關研究結果發表在七月二日的國際著名學術期刊《Journal of Biological Chemistry》。中科院廣州生物醫藥與健康研究院院長裴端卿研究員，是本文通訊作者。第一作者是清華大學生命科學學院、中科院生物醫藥與健康研究院的歐陽娟（Juan Ouyang）。

　　胚胎干細胞（ESCs）能夠分化為成人體內各種類型的細胞。它們一直都被認為是治療各種人類退行性疾病的細胞資源。特別是，患者特異性的誘導多能干細胞（iPSCs），由于不存在免疫排斥反應，對于治療人類疾病顯示出巨大的潛力。此外，人類ESCs和iPSCs也成為理解人類生物學和疾病機制的重要工具，可用于開發更有效的藥物治療多種人類疾病。雖然我們在理解ESC自我更新和細胞重編程的分子機制方面，已經取得了很大進步，但是還有許多重要的生物學問題有待于解決。更好地了解這些機制，將提高我們利用多能ESCs和iPSCs治療人類疾病的能力。延伸閱讀：科學家發現全新iPS細胞誘導因子。

　　Sox2是調節哺乳動物胚胎發育的必要因子之一，也是維持胚胎干細胞和成體干細胞自我更新以及多能性的必要條件。雖然以前的研究已經表明，Sox2在人類胚胎干細胞中是磷酸化的，但是Sox2磷酸化在ESC維持和重編程中的生物學意義尚不明確。

　　在這項研究中，該研究小組確定了Sox2新的磷酸化位點，并進一步表明，細胞周期蛋白依賴性激酶Cdk2介導的SOX2在S39和S253的磷酸化作用，是重編程過程中建立多能性狀態所必需的，但是對于ESC的維持是可有可無的。通過對純化的Sox2蛋白進行質譜測定法分析，研究人員確定了兩個酪氨酸和六個絲氨酸/蘇氨酸殘基上的新磷酸化位點。

　　在體外，Cdk2可與Sox2相互作用，并使S39和S253上的Sox2發生磷酸化。令人驚訝的是，Sox2在S39和S253上的磷酸化作用，對于ESC自我更新和細胞周期的進展，是可有可無的。此外，Sox2磷酸化，通過與Oct4和Klf4共同作用，可增強其在重編程期間建立多能性狀態的能力。

　　最后，研究人員發現，CDK2也可以調節Oct4、Sox2和Klf4將成纖維細胞重編程為多能干細胞的能力。因此，本研究首次證實，通過Cdk蛋白的Sox2磷酸化，可促進多能性狀態的建立，而不是維持。這項研究也可能有助于解釋“為什么CDK抑制劑（如p53、p21和ARF / INK4）失活，能夠促進多能干細胞的誘導”。