(一)獲得性高鐵血紅蛋白血癥 本癥較先天性多見，主要由于藥物或化學物接觸引起。按其作用機理，可分為直接或間接氧化物兩大類。直接氧化物大多數為藥物，即使在體外試驗，也能產生高鐵血紅蛋白，主要有亞硝酸戊酯、亞硝酸鈉、硝酸甘油、次硝酸鉍、硝酸銨、硝酸銀、氯酸鹽及苯醌等。硝酸鹽口服后由腸道細菌還原為亞硝基鹽，有強力氧化作用。曾有因井水和牛奶污染硝酸鹽而引起嬰兒高鐵血紅蛋白血癥的報道。灼傷患者局部敷用次硝酸鉍、硝酸銨、硝酸鉀或硝酸銀等，也可因多量亞硝酸鹽吸收而發生中毒。此外，還有因食物中摻入亞硝酸鹽和人工腎透析液或灌腸液被亞硝酸鹽污染而致高鐵血紅蛋白血癥的報道。間接氧化劑大多為硝基和氨基化合物，包括硝基苯、乙酰苯胺、三硝基甲苯、間苯二酚、非那西汀、磺胺藥、苯佐卡因、毛果蕓香、利多卡因等。
這類化學物必須在體內轉化為某些代謝產物后，才對血紅蛋白有強力氧化作用；例如苯胺在體內氧化而硝基苯則還原，最后都成為苯基羥胺，其MetHb形成作用比苯胺本身約大10倍左右。新生兒由于其紅細胞內抗氧化和還原力還未完善建立，對上述高鐵血紅蛋白形成劑更為敏感。
(二)先天性高鐵血紅蛋白血癥 由于NADH-高鐵血紅蛋白還原酶缺乏引起。本癥由常染色體隱性遺傳。純合子的酶活力幾全消失，MetHb可達50%～60%。患者出生后即有發紺，預期壽命并不一定短促。有些病例有智力發育不全及其他中樞神經系統癥狀。雜合子酶活力消失約50%左右，血中MetHb僅1%～2%。患者無何癥狀，但對上述氧化劑(藥物)極為敏感。文獻報道的病例已達250例左右。
(三)先天性高鐵血紅蛋白血癥伴有異常血紅蛋白M(HbM) HbM是由常染色體顯性遺傳，共發現5種，其中4種HbM(包括HbM-Boston、Iwate、Saskatoon及HydePark)，其α或β肽鏈中的近端或遠端的組氨酸由酪氨酸替代。酪氨酸的酚側鏈與血紅素的鐵相結合，形成穩定的苯復合體，鐵并被氧化為三價鐵。HbM的MetHb無法借助紅細胞內酶的作用而還原。另有一種HbM-Milwaukee，系β肽鏈上第67位置上的纈氨酸為谷氨酸所替換，致使谷氨酸的γ羧基組與血紅素的三價鐵相聯結，形成HbM的MetHb。HbM病較罕見，迄今約有200多例報道，僅發現雜合子。臨床有發紺，但MetHb一般不超過30%。患者常無癥狀，預期壽命也不受影響。當α肽鏈有異常，患兒出生后即發紺；如β肽鏈有病變，出生后3～4個月再出現青紫。此時γ肽鏈已為異常β肽鏈所代替。β肽鏈病變常伴有輕度溶血性貧血及脾腫大。