足細胞是腎小囊臟層上皮細胞，附著于腎小球基底膜（GBM）的外側，連同GBM和毛細血管內皮一起構成了腎小球血液濾過屏障。足細胞特殊的解剖性質，使得其體內研究較為困難；又由于正常成年人體的腎臟足細胞是一種終末分化細胞，體外培養的原代細胞不能增殖，所以過去的足細胞體外研究工作開展得很少。直到20世紀90年代中期用轉基因的方法建立了條件培養的永生代小鼠足細胞系，才使得對足細胞結構性質的認識及其在腎小球疾病中的作用及機理的研究取得了突破性的進展。[2]
足細胞是腎小球濾過膜的一道重要屏障。它不僅參與構成濾過膜的機械屏障和電荷屏障，而且在維持腎小球毛細血管襻的正常開放、緩解靜水壓的沖擊力、合成腎小球基底膜（GBM）基質以及維護GBM代謝平衡中起重要作用。此外，足細胞還分泌血管內皮細胞生長因子（VEGF），調控內皮細胞功能。因此，足細胞損傷不僅帶來自身功能與結構異常，結構破壞和腎小球硬化的發生。
足細胞在GBM上的穩定附著和發揮正常功能是靠一組足細胞相關蛋白來維系的。根據足細胞相蛋白分布和功能的不同，可將其分為裂孔膜蛋白、頂膜蛋白、骨架蛋白和基底膜蛋白。
裂孔膜蛋白構成的裂孔膜復合體保證了濾過膜屏障作用。頂膜蛋白多為一些帶負電荷的分子（如podocalyxin），是濾過膜電荷屏障的主要成分。骨架蛋白則在維持足突正常結構中起關鍵作用，而基底膜蛋白功能異常將直接影響足細胞在GBM上的錨錠和它的穩定性。雖然，上述四組分子功能各異，但是，它們又相互影響，往往一個環節受損會連帶影響向其他部位分子的功能。因此，不論是裂孔膜蛋復合體的解離，頂膜區電荷屏障的削弱，還是細專骨架蛋白結構的破壞以及足細胞附著力的減弱，三者中任何一個環節受損都將導致足細胞病變。很多原因可以導致足細胞損傷，它們的作用方式不同，引發的病變也不同。
微小病變性腎病和FSGS患者足細胞足突廣泛融合是其超微結構的主要特點。足突融合首先表現為三突寬度增加，裂孔消失。融合的足突與GBM粘連，足突下間隙面積減小，腎小球濾過率（GFR）下降。除了足突融合外，足細胞損傷有3種表現形式：①細胞發生退行性變，數目減少，導致硬化性。在損傷因素持續存在的情況下足細胞出現微小病變性腎病及局灶節段性腎小球硬化。細胞肥大，伴細胞器肥大，胞飲小體增多。足細胞脫落，足細胞數目減少。殘存的足細胞代償性工作，這種長期應激狀態將加速足細胞的損傷和脫落，從而使GBM裸露。裸露的GBM不僅可以與其毗鄰的毛細血管襻發生粘連，而且，還將與包曼囊壁粘連。上述病變的進行性發展，最終導致球性硬化。裸露的GBM與包曼囊壁粘連帶來的另一個后果是原尿無法正常進入尿囊腔經尿極排出，而是向包曼囊壁內滲透，使包曼囊壁分層。該現象稱為尿液的反向滲漏。這種情況將帶來兩個后果，其一是腎小球濾過液沿分層的包曼囊壁向周邊延伸，可擴展至腎小球旁器，加重腎小球血管極的病變。向尿極擴展的結果可導致小球與近端小管連接處狹窄，甚至出現腎小球與腎小管分離，即所謂無腎小管的腎小球，造成整個腎單位廢棄。另一個后果是，原尿可以通過GBM與包曼囊壁粘連處滲人腎間質，原尿中大量的蛋白質以及炎性因子礙觸發問質局部的炎癥反應，加速腎小管間質病變及纖維化。②壁層上皮細胞反應性增生。足細胞在致病因素刺激后可以反應性地出現大量微絨毛，這類微絨毛結構在向尿囊內延伸的過程中可與壁層上皮細胞接觸，刺激壁層上皮細胞增殖。此外，很多致病因子，如活性氧和蛋白水解酶等，在導致足細胞損傷的同時，往往也破壞了GBM的完整性，血漿成分滲漏入包曼囊腔內也將刺激壁層上皮細胞增殖，出現“新月體樣病變”，阻塞包曼囊控，擠壓毛細血管襻，造成腎小球硬化。③足細胞去分化，細胞增殖，導致塌陷型FSGS的發生。成人足細胞是一個終末分化的細胞，其增殖能力很低。一些特殊病因，如病毒感染可以導致足細胞去分化，重獲增殖能力。研究發現在這種情況下正常足細胞標志性蛋白丟失，反應細胞增殖的標記物表達增高，細胞增殖，細胞形態也相應發生變化，胞體變圓，細胞與GBM的附著力下降，易脫落至包曼囊腔中。這種患者尿液中可以發現脫落的足細胞。有學者根據足細胞損傷機制不同，將足細胞病分為足細胞數目正常；足細胞數目減少和足細胞數目增加。
值得指出的是，足細胞病變固然是FSGS病變形成的核心，但是在這個過程中也伴隨著壁層上皮細胞、GBM和內皮細胞的受累，它們的功能異常加重了病變的形成和進展。
雖然，FSGS病變主要在腎小球，但是突出的腎小管間質病變同樣是FSGS的一個特點。腎小管間質病變形成與下列因素有關：①大量蛋白尿致腎小管上皮細胞損傷；②腎小球節段硬化，尤其是血管極硬化性病變致出球小動脈狹窄，相應腎單位缺血性損傷；③腎小球毛細血管襻與包曼囊壁粘連使尿液反滲入腎問質，觸發問質炎癥反應。此外，一些導致足細胞病變的因素可能也同時直接攻擊了腎小管上皮細胞（如有機溶劑等），使其功能和結構發生改變，進而觸發后續的問質病變以及問質纖維化。研究發現，在一些早期FSGS患者腎活檢標本中發現近端和遠端腎小管出現異常的凋亡信號，而且其出現與患者的預后直接相關。[3]