跨國合作打通癌癥從基礎到臨床的研究

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伊恩·赫爾曼斯（左一）、李鵬（左二）和羅伯特·維恩克。受訪者供圖

■本報記者 劉如楠

癌癥作為諸病之王，是威脅人類健康的“頭號殺手”。繼手術、放療、化療、靶向治療之后，利用患者自身免疫系統攻擊腫瘤的免疫療法發展迅速，逐漸成為對抗腫瘤的“第五支柱”。其中，嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）能夠精準、快速、高效治療癌癥，應用前景廣闊。

近年來，在國家自然科學基金委員會（以下簡稱自然科學基金委）和新西蘭健康研究理事會生物醫學合作研究項目“含TLR共刺激結構域的嵌合抗原受體T細胞的優化及其抗腫瘤機制研究”支持下，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員李鵬團隊與新西蘭馬拉格漢醫學研究所主任醫師羅伯特·維恩克團隊合作，通過在二代CAR-T中表達TLR2（Toll樣受體2）胞內激活結構域，顯著提升了實體腫瘤的治療效果。目前，團隊已順利完成非霍金森淋巴瘤Ⅰ期的臨床試驗。

“從基礎研究到臨床研究，看到我們的研究成果幫助到患者，用更少的藥物劑量達到更好的治療效果，我發自內心地感到高興。”李鵬說。

“這次跨國合作對我們研究所和整個新西蘭來說，都是非常重要的，也是富有成效的。”羅伯特·維恩克表示。

緣起：信任是合作的基礎

T細胞是人體白細胞的一種，來源于骨髓造血干細胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官，發揮免疫功能。T細胞相當于人體內的戰士，能夠抵御并消滅敵人，如感染、腫瘤、外來異物等。

然而，在戰斗過程中，有些腫瘤細胞進化出了“隱身術”，從而逃脫T細胞的追擊，快速生長繁殖。

經過多年研究，科學家們找到了應對辦法：通過基因工程技術，將T細胞激活，并給它裝上“火眼金睛”CAR（嵌合抗原受體），將T細胞這個“普通戰士”改造成“超級戰士”，即CAR-T細胞。CAR-T細胞能夠準確識別并殺滅腫瘤細胞，幫助人體恢復健康。

“近年來，腫瘤免疫療法取得了突破性進展，CAR-T細胞免疫療法被認為是最有潛力的治愈腫瘤的手段之一，目前已應用于血液腫瘤，如B細胞淋巴瘤、白血病等的治療中。”李鵬介紹，然而，CAR-T療法副作用大、復發率高，且對實體瘤治療效果不佳，這嚴重限制了其進一步發展。

“我們希望，通過探究機理、優化療法提高療效，降低毒副作用，將其擴展到實體腫瘤的治療中。”李鵬說。

2015年，他帶領團隊研究發現，TLR2作為天然表達于巨噬細胞等細胞的分子，可以提升CAR-T殺傷腫瘤的功能，且臨床治療中表現出劑量低、副作用小、對髓外腫瘤清除效果好等特點。

同年，李鵬受邀參加澳大利亞免疫學年會新西蘭分會，并作了腫瘤免疫治療相關報告。這引起了新西蘭馬拉格漢醫學研究所教授伊恩·赫爾曼斯的注意，隨后雙方便開啟了合作交流。在伊恩·赫爾曼斯的引薦下，李鵬結識了致力于腫瘤免疫臨床研究的羅伯特·維恩克，他有多項腫瘤免疫治療成果獲得新西蘭藥物管理局的臨床試驗許可。

“馬拉格漢醫學研究所與李鵬教授合作多年，我們曾在兩國舉辦了多次交流會議。我們尊重他的團隊在科研領域不斷創新、敢于嘗試的態度，尊重他對臨床試驗合作的熱情，我們喜歡與他共事。”提及這次跨國合作，羅伯特·維恩克對《中國科學報》說。

2017年，經過實地考察訪問，羅伯特·維恩克向李鵬發出合作邀請。“新西蘭沒有CAR-T技術，卻有著良好的臨床試驗條件，希望能將TLR2增強CAR-T療法的技術引入新西蘭。”

彼時，李鵬在國內的臨床試驗啟動不久，希望能有更多的臨床研究數據。而馬拉格漢醫學研究所擁有新西蘭最先進、最完善的良好藥品生產規范（GMP）細胞療法生產車間，是開展臨床試驗的優越平臺。

“更重要的是，新西蘭的藥品生產質量管理規范和標準操作規程與歐洲藥品管理局的規定接軌，如果以新西蘭為中心，啟動CAR TLR2 T細胞的國際多中心臨床試驗，就能建立起CAR TLR2 T細胞臨床試驗與國際接軌的橋梁，促進CAR TLR2 T細胞療法的國際商業轉化。”李鵬說。

就這樣，二人一拍即合。2019年，雙方科學家分別從各自國家獲得基金項目資助，正式開啟了這項跨越千里的合作。

“自然科學基金委的支持恰逢其時，在課題的推進中發揮了非常重要的作用，不僅加速了我們對機制機理的認識，也促進了臨床合作，讓我們培養出了多位科研人才，給了我們繼續探索的信心。”李鵬說。

共贏：毫無保留地分享交流

隨著研究的不斷優化，CAR分子結構經歷了從一代到三代的演變。

第一代CAR分子在胞內結構域加了CD3ζ分子，相當于給CAR分子增添了一種生存技能；第二代CAR分子在胞內結構域串聯了一個共刺激分子，如CD28、4-1BB等，這使得CAR分子在原有基礎上又增加了一種新技能；第三代則是串聯了兩個共刺激分子，進一步提高CAR分子的生命力和戰斗力，使其活得更久、殺傷力更大。

李鵬與合作者致力研究的正是第三代CAR-T技術。他們希望深入研究TLR家族促進CAR-T抗腫瘤能力的分子機理，同時開展多中心臨床試驗，為其日后國際臨床轉化鋪平道路。

“雖然安裝了CAR的T細胞已經成為‘超級戰士’，但它仍有很大的提升空間。我們不斷改造CAR分子，提升其殺死癌細胞的能力，讓T細胞能綜合運用‘刀槍’‘弓箭’‘毒藥’等各種手段與癌細胞作戰，同時降低對人體的傷害。”李鵬說。

合作展開后，中新雙方根據各自的研究基礎和研究興趣進行分工。在自然科學基金委的支持下，中方團隊負責CAR TLR2 T技術體內機制的研究及其在實體腫瘤中的作用和療效等，新方團隊則負責其體外機制的研究和臨床數據分析。

“雖說有分工，但在整個合作過程中，我們的研究是相互交叉重疊的，大家毫無保留地分享交流，都以研究目標為導向，不會計較具體工作的劃分。”李鵬說。

2020年，突如其來的疫情打亂了他們的合作計劃。一些需要雙方共同完成的實驗、互相派出博士生交流的計劃等都不得不暫停。

“無法現場交流，只能依靠電話會議和線上指導。我們通過增加線上交流討論，實時更新各自的實驗進展和問題。”李鵬說。

高效、順暢的合作讓這個國際團隊取得了一系列研究成果。在自然科學基金委的支持下，他們揭示了TLR在CAR-T細胞的實體腫瘤浸潤、逆轉免疫抑制微環境中的調控作用，并通過進一步基因修飾完善CAR TLR2 T細胞，提升其在實體腫瘤中的浸潤和免疫微環境逆轉功能，從而提升了其在實體腫瘤的治療效果。他們還總結了降低CAR-T細胞治療腫瘤副反應的策略，進一步探索CAR TLR T細胞靶向腫瘤異質性，提出預防腫瘤復發的策略和機制。

這些成果陸續登上《自然-通訊》《歐洲分子生物學組織報告》等期刊。依托該項目，課題組培養高級職稱人員1名，博士研究生7名、碩士研究生1名。

未來：合作將不斷延續

合作正式開啟后，新西蘭方面的臨床試驗拉開帷幕。出于科學倫理及監管原因，CAR-T細胞療法在新西蘭的臨床試驗需要重新設計。

“此前在新西蘭沒有人接受過這種治療，我們也不知道會有什么副作用。那段日子，我度過了好幾個不眠之夜。”羅伯特·維恩克說，令人欣慰的是，最終的治療效果良好，當地的淋巴瘤患者甚至不需要入院就能接受完整的治療，這對于患者及其家屬都非常便捷。

李鵬表示，在資金籌措方面，合作伙伴不遺余力地奔走，讓他十分感動。

“羅伯特等人除了申請政府科研項目外，還爭取到了一位喜劇明星的支持。這位喜劇明星曾經患有淋巴瘤，在美國通過免疫治療恢復了健康。在明星的支持和號召下，我們又陸續籌措到了更多的臨床研究資金。”李鵬說。

2022年11月，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院與新西蘭莫里斯·威爾金斯中心共同建立的中國-新西蘭生物醫藥與健康聯合實驗室正式成立。“我們的合作項目被納入聯合實驗室的重點支持項目，這讓我們對今后的臨床試驗充滿期待。”李鵬說。

令人振奮的是，合作團隊的成果還引起了“CAR-T細胞療法之父”卡爾·朱恩的關注。下個月，團隊將在2023年美國血液學年會上介紹研究成果。

今年8月，CAR TLR2 T細胞治療非霍金森淋巴瘤Ⅰ期臨床試驗順利完成。未來，雙方合作的Ⅱ期臨床試驗也將陸續展開，李鵬和羅伯特對未來充滿信心。“我們有一個共同的目標，那就是通過創造安全、有效和可行的治療方法，給危及生命的癌癥患者帶來希望。”羅伯特·維恩克說。