近期科學家們在衰老研究領域取得的新進展！

　　人口老齡化是一項全球性的問題，據聯合國數據顯示，目前全世界60歲以上人口已超過6億，并每月以100多萬速度增長，預計到2050年高達21%.我國在2000年65歲以上老年人占7%，2004年達11%，預計到2050年將會達到4億；近年來，科學家們在衰老研究領域取得了多項重要的研究進展，本文中，小編就對相關研究進行整理，與大家一起學習！

　　【1】Cell子刊：靶向衰老細胞可促進脊髓損傷后的功能恢復

　　哺乳動物在遭受可導致癱瘓的脊髓損傷后恢復能力差。造成這種情況的一個主要原因是與慢性炎癥有關的復雜疤痕的形成，這會產生阻止組織修復的細胞微環境。如今，在一項新的研究中，葡萄牙Jo？o Lobo Antunes分子醫學研究所的Leonor Saude教授及其團隊發現給送靶向這種疤痕中的特定細胞成分的藥物能改善脊髓損傷后的功能恢復。這一結果為開發一種新的有希望的治療策略奠定了基礎，不僅適用于脊髓損傷，而且可能適用于其他缺乏再生能力的器官。相關研究結果發表在2021年7月6日的Cell Reports期刊上，論文標題為“Targeting senescent cells improves functional recovery after spinal cord injury”。

　　Leonor Saude和她的團隊一直在使用兩種不同的模型研究脊髓損傷：斑馬魚和哺乳動物，前者表現出脊髓損傷的恢復能力，后者表現出較差的恢復能力。在損傷部位形成的致密疤痕一直是人們特別感興趣的。在哺乳動物中，當脊髓損傷時，人們觀察到細胞開始在損傷部位周圍聚集。Leonor Saude解釋說，“這些細胞被稱為衰老細胞。它們有特定的特征和標志物，我們可以稱之為‘僵尸細胞（zombie cell）’，其生長和分裂被打斷，但正常的細胞死亡程序沒有被激活。”

　　【2】Nature：暴露在污染物中，增加的自由基損傷會加速衰老

　　每天，我們的身體都面臨著紫外線、臭氧、香煙煙霧、工業化學品和其他危害的轟擊。這種暴露可能導致我們體內自由基的產生，從而損害我們的DNA和組織。在一項新的研究中，來自美國西弗吉尼亞大學和明尼蘇達大學的研究人員發現未修復的DNA損傷會增加衰老的速度。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs”。這些作者培育出經過基因改造的小鼠（下稱基因改造小鼠），從而使得它們的造血干細胞（發育成白細胞的未成熟免疫細胞）中缺少一種關鍵的DNA修復蛋白。沒有這種修復蛋白，小鼠就無法修復其免疫細胞中累積的受損DNA。

　　當一只基因改造小鼠5個月大時，它就像一只2歲的小鼠。它有后者的所有癥狀和身體特征。它有聽力損失、骨質疏松癥、腎功能障礙、視覺障礙、高血壓以及其他與年齡有關的問題。它過早衰老只是因為它已經失去了修復DNA的能力。根據這些作者的說法，一只正常的2歲小鼠在年齡上大約相當于70歲到80歲出頭的人類。這些作者發現，與正常的野生型小鼠相比，細胞老化或衰老的標志物，以及細胞損傷和氧化的標志物，在基因改造小鼠的免疫細胞中明顯增多。但這種損害并不局限于免疫系統；基因改造小鼠在肝臟和腎臟等器官中也表現出老化、受損的細胞。這些結果表明，未修復的DNA損傷可能導致整個身體過早衰老。

　　當我們暴露在污染物中時，例如用于癌癥治療的放療，能量就會轉移到我們體內的水中，將水分解。這就產生了高度反應性的分子---自由基，它們會迅速與另一個分子相互作用，以獲得電子。當這些自由基與重要的生物大分子（如蛋白質或DNA）相互作用時，會造成損害，使這些生物大分子無法正常工作。

　　【3】Nature子刊：長非編碼RNA MIR31HG調控衰老相關的分泌表型

　　來自哥本哈根大學研究者在Nature Communications雜志上發表了題為"The long non-coding RNA MIR31HG regulates the senescence associated secretory phenotype"的文章。該研究表明，MIR31HG在衰老過程中具有雙重作用，這取決于它的定位，并表明lncRNA在治療衰老相關疾病方面具有潛在的治療靶點。

　　細胞衰老是一種不可逆轉的生長停滯狀態，可由多種刺激因素引起，包括由于廣泛復制、dna損傷、氧化應激或癌基因過度表達而導致的端粒縮短。此外，最近研究表明，衰老可以在分化和組織再生中發揮作用。癌基因誘導衰老(OIS)最早是由Serrano等人報道的，當時他們觀察到在原代成纖維細胞中表達一種致癌形式的RAS可以誘導衰老。后來的工作表明，其他癌基因，如突變的braf，在體內和體外都促進了ois。OIS一直被認為是阻止腫瘤進展的屏障，需要腫瘤抑制基因的額外突變才能繞過衰老促進惡性腫瘤。衰老細胞表現出特征性的形態和生化特征，如增殖停止，體積增大，衰老相關的β半乳糖苷酶激活，細胞周期抑制因子的表達，以及衰老相關的異染色質灶的存在。重要的是，在幾種類型的衰老中，細胞分泌白細胞介素、細胞因子和金屬蛋白酶等因子，這些因子是衰老相關分泌表型(SASP)的一部分，可以影響細胞環境和鄰近組織的穩態。SASP的下游效應可能是有益的，也可能是有害的，具體取決于組織環境。它已被證明通過增強自分泌衰老、誘導鄰近細胞旁分泌衰老以及通過誘導組織修復和再生來防止癌癥進展。

　　SASP還可以激活免疫系統，促進受損細胞的清除。另一方面，SASP可以促進腫瘤的形成過程，如血管生成和侵襲。在衰老過程中，過多的SASP分泌會引起慢性炎癥，從而導致衰老相關的病理改變。SASP的組成隨著衰老刺激和細胞類型等不同方面的不同而變化很大。確定分泌體的組成并在每種生物背景下鑒定新的調節子對于鑒定這種復雜表型的分子特征至關重要。

　　造血細胞中刪除ERCC1基因造成免疫系統的加速老化。

　　【4】Nature：年輕的免疫細胞可以逆轉衰老，研究發現抗衰老藥物重要靶點

　　衰老是一種細胞周期停滯的狀態，在胚胎發生、傷口愈合和預防癌癥中起著重要作用。衰老的關鍵驅動因素為衰老細胞（senescent cell）。衰老細胞具有“促生存網絡” ，可以抵抗細胞凋亡或程序性細胞死亡，因此會隨著機體衰老而累積。它們釋放一系列促凋亡、促炎、導致干細胞功能紊亂、破壞組織、向正常細胞擴散衰老、衰老相關分泌表型（SASP）的因素。這導致了與年齡相關的疾病和慢性疾病的發生，如動脈粥樣硬化、2型糖尿病、關節炎、特發性肺纖維化和肝病。

　　在衰老的過程中，免疫系統會失去對抗病原體和癌細胞的有效反應能力，即免疫衰老。其特征為未致敏T細胞： 記憶T細胞比率、CD4：CD8比率、鈣介導信號受損和胸腺萎縮等。這些變化限制了接種疫苗的有效性，增加了疾病易感性，并導致老年人死亡。然而，對于老年免疫系統如何導致免疫衰老這個問題，科學界卻知之甚少。2021年5月12日，美國明尼蘇達大學的兩位教授Paul Robbins和Laura Niedernhofer聯合通信，于 Nature在線發布了名為 “An Aged Immune System Drives Senescence and Ageing of Solid Organs” 的研究論文，結果表明衰老的免疫細胞會導致全身組織損傷，縮短壽命。

　　這項研究的主要結論是內源性DNA損傷容易影響免疫細胞，若不修復，就會導致細胞死亡或衰老，因此衰老的免疫細胞也成為延長健康壽命的關鍵治療靶標。與正常衰老一樣，實驗室中的衰老損害先天免疫和適應性免疫——特別損害濾泡輔助性T細胞和自然殺傷細胞的功能，并潛在地驅動身體器官的衰老。實質損傷的機制似乎是細胞自主性（功能喪失）和細胞非自主性（功能獲得，如SASP）的結合。研究人員總結，利用抗衰老藥物靶向治療衰老免疫細胞，在抑制多種老年疾病方面十分具有潛力。

　　在實驗小鼠中，減少內切酶ERCC1-XPF的表達會破壞DNA的損傷修復，并在多種組織中加速內源性氧化損傷和衰老細胞的積聚。這導致一系列與衰老相關的早發性疾病與組織病理學。因此，團隊在小鼠造血細胞中選擇性刪除了ERCC1基因，僅在免疫系統中增加內源性DNA損傷的負擔，從而僅導致免疫細胞衰老。

　　【5】Mol Psych：攝入Ω-3補充劑或能有效減緩機體衰老的影響效應及患抑郁癥的風險

　　高水平的Ω-3往往與較長的端粒、較低水平的炎癥、交感神經和心血管應激反應遲鈍直接相關；那么補充Ω-3是否會改變端粒酶、皮質醇的壓力反應以及機體的炎癥水平呢？目前研究人員并不清楚；近日，一篇發表在國際雜志Molecular Psychiatry上題為“Omega-3 supplementation and stress reactivity of cellular aging biomarkers： an ancillary substudy of a randomized， controlled trial in midlife adults”的研究報告中，來自俄亥俄州立大學等機構的科學家們通過研究發現，每天攝入高劑量的Ω-3補充劑或能在分子水平上通過抑制壓力事件期間或壓力事件后的炎癥水平并增強保護效應來減緩機體衰老所產生的影響。

　　研究者發現，日常攝入含有2.5克Ω-3多不飽和脂肪酸（測試的最高劑量）的補充劑在幫助機體抵御壓力所產生的破壞性效應上或能產生最佳的效果。與安慰劑組相比，攝入Ω-3補充劑的參與者在實驗室壓力事件期間往往會產生較低水平的壓力激素皮質醇和促炎性蛋白；盡管安慰劑組參與者機體的保護性化合物水平在壓力反應后會急劇下降，但研究人員并未在服用Ω-3補充劑的參與者機體中觀察到這種下降現象。

　　這些補充劑有助于恢復研究人員所說的壓力復原力（stress resilience），即在壓力期間減少損傷；在急性壓力反應后能維持機體的抗炎性活性并保護因衰老而發生萎縮的細胞組分。Ω-3補充劑所產生的潛在的抗衰老效應往往非常引人注目，因為其發生在健康但卻久坐、過重和中年人群機體中，所有這些特征都會導致機體衰老速度加快的風險。

　　NMN化學結構式

　　【6】Science：首個臨床實驗表明抗衰老化合物NMN可改善人體骨骼肌中的葡萄糖代謝

　　一種稱為煙酰胺單核苷酸（nicotinamide mononucleotide， NMN）的天然化合物在嚙齒類動物中的顯著有益效果已導致日本、中國和美國的幾家公司將這種化合物作為膳食補充劑或保健品銷售。美國食品藥品管理局（FDA）并未授權在膳食補充劑產品上市前對其安全性和有效性進行審查，盡管缺乏證據表明NMN對人體有臨床益處，但美國和世界各地的許多人現在都在服用NMN。

　　在一項新的雙盲臨床研究（ClinicalTrial.gov NCT 03151239）中，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院的研究人員發現以前被證實在小鼠中可以對抗衰老和改善代謝健康的NMN對人類代謝功能有臨床相關的影響。這項研究是首個探究NMN給送在人體內的代謝效果的雙盲隨機臨床試驗。相關研究結果于2021年4月22日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women”。

　　這項針對絕經后糖尿病前期（prediabetes，也譯為前驅糖尿病）女性的小型臨床試驗顯示，胰島素刺激的葡萄糖清除（可通過高胰島素-正糖鉗夾技術進行評估），以及骨骼肌的胰島素信號（AKT和mTOR的磷酸化）在NMN補充后有所增加，但在安慰劑治療后沒有變化，這意味著化合物NMN改善了胰島素增加骨骼肌攝取葡萄糖的能力，這種能力在肥胖、糖尿病前期或2型糖尿病患者中往往是不正常的。NMN還上調了血小板源性生長因子受體β和其他與肌肉重塑有關的基因的表達。然而，這種治療并沒有降低血糖或血壓、改善血脂狀況、增加肝臟中的胰島素敏感性、減少肝臟中的脂肪或減少小鼠體內的炎癥循環標志物。

　　【7】Nature：科學家揭示誘發機體大腦衰老的免疫驅動子

　　近日，一篇刊登在國際雜志Nature上題為“Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing”的研究報告中，來自斯坦福大學醫學中心等機構的科學家們通過研究揭示了誘發大腦衰老的免疫驅動子。假設斯莫基熊（美國森林防火吉祥物）大發雷霆，開始防火而不是滅火，這或許大致描述了機體免疫系統中某些細胞的行為，隨著機體年齡增長，這些細胞會變得越來越暴躁，其不僅不會撲滅體內的“火苗”，反而會引起慢性炎癥的火焰。

　　長期以來，科學家們一直認為，降低炎癥能夠減緩機體的衰老過程，從而就能推遲與年齡相關的疾病的發生，比如心臟病、阿爾茲海默病、癌癥和機體虛弱等；甚至還會阻止幾乎每個人都會出現的智力逐漸喪失的情況；然而究竟是什么原因導致機體免疫系統的特定細胞啟動炎癥的，目前研究人員并不清楚其中的分子機制。這項研究報告中，來自斯坦福大學醫學中心的研究人員就給出了明確的答案，研究人員發現，如果在老年小鼠和人類細胞培養物中所得到的的研究結果能應用于人類機體，那么這或許就提示能利用藥理學方式來恢復老年人裙的精神認知能力。

　　【8】Nat Neurosci：揭示免疫反應對衰老大腦的影響效應

　　隨著人類年齡增長，機體器官的功能會逐漸衰退。盡管過去很多研究都分析了衰老對機體、大腦和認知力的影響，但加速或減緩這些效應的神經性機制和環境因素，目前研究人員知之甚少。眾所周知，免疫系統和神經系統在控制機體多種器官功能上扮演著重要角色，此外，此前研究結果表明，這兩大系統都會在機體衰老過程中發生顯著的變化。神經科學研究發現，隨著神經系統的老化，人體控制免疫反應的方式也會隨之發生變化，盡管如此，研究人員仍然并不清楚神經系統的衰老如何影響機體的免疫反應，以及由此對大腦功能所產生的影響。

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Neuroscience上的研究報告中，來自首都醫學大學和天津醫科大學等機構的科學家們通過研究分析了免疫反應對衰老大腦所產生的可能性影響；研究結果表明，衰老大腦中成神經細胞（neuroblasts，比如來自神經纖維衍生的胚胎細胞等）的退化會增加自然殺傷性細胞（NK細胞）的毒性作用，從而就會損傷大腦的神經發生和認知功能，NK細胞是一類屬于人類機體免疫系統的血液細胞類型。

　　研究者Qiang Liu說道，在機體衰老過程中，系統性的炎癥往往會增加，但免疫反應和炎癥反應對衰老大腦的潛在影響我們并不清楚。這項研究旨在理解為何在機體衰老過程免疫細胞會在大腦中積累，以及免疫細胞影響衰老大腦組織再生和認知的程度到底是怎樣的。文章中，研究人員分析了來自衰老的人類機體和小鼠機體的大腦組織，為了調查免疫反應對神經發生和認知功能的影響效應，研究人員利用了一系列技術進行研究。

　　【9】Nat Aging：為什么你總是脫發？原因可能在這！

　　脫發雖然不會造成嚴重的健康問題，但會嚴重影響個人形象，從而損害自尊心并帶來情緒創傷，嚴重者甚至會導致抑郁，這一現象在年輕男女性中更為常見。且令人遺憾的是，盡管受脫發困擾的群體如此之大，但目前并沒有有效的解決方法。最新發表在《自然-衰老》上，標題為“Distinct types of stem cell divisions determine organ regeneration and aging in hair follicles”的一篇研究發現，在衰老過程中，毛囊干細胞由于采用非典型細胞分裂程序而喪失再生能力。

　　器官的功能和再生能力會隨著衰老或成年干細胞系統衰竭而衰竭。干細胞分裂在多細胞生物衰老/應激細胞的命運和動力學中的作用尚不清楚。干細胞有兩種分裂形式，一種是對稱細胞分裂（SCD），通過將有絲分裂紡錘體定向為平行于基礎基底膜來生成具有相同命運的兩個細胞；一種是非對稱細胞分裂（ACD），通過將有絲分裂紡錘體定向為垂直于基礎基底膜而生成自我更新的干細胞和分化細胞。毛囊（HF），是哺乳動物長出毛發的微器官，在衰老過程中會變細，導致頭發稀疏和脫落。既往研究表明，條件性敲除基底細胞的細胞極性蛋白aPKCλ可增加ACD、廢除SCD，導致毛囊干細胞（HFSC）耗竭而導致小鼠脫毛。

　　【10】JEM：揭示衰老影響造血干細胞的功能，即便將衰老的造血干細胞移植到年輕的骨髓微環境也不能真正地返老還童

　　doi：10.1084/jem.20192283

　　通過將小鼠年老的造血干細胞（年老HSC）移植到年輕小鼠的骨髓微環境（bone marrow niche，也譯為骨髓壁龕）中，可以證實年老HSC的基因表達模式恢復到年輕造血干細胞的模式。但是，另一方面，年老HSC的功能在年輕的骨髓微環境中沒有恢復。年老HSC的表觀基因組（DNA甲基化）即使在年輕的骨髓微環境中也沒有明顯變化，因此DNA甲基化譜是一種比年老HSC基因表達模式更好的指標。日本東京大學醫學科學研究所干細胞與分子醫學部的Atsushi Iwama教授領導的一個研究團隊公布了這些世界首創的研究成果，相關研究結果近期發表在Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標題為“Limited rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche”。

　　Iwama教授說，“這些成果將有助于開發與年齡相關的血液疾病的治療方法。”Iwama團隊研究了在年輕的骨髓微環境中，年老HSC是否會重新煥發活力。在沒有進行輻照等預處理的情況下，將從20個月大的小鼠身上收集的數萬個年老的造血干/祖細胞移植到8周大的年輕小鼠體內。隨訪兩個月后，他們收集骨髓細胞，并進行流式細胞分析。