巨噬細胞是我們先天免疫反應的關鍵細胞，這些細胞幾乎遍布我們身體的所有組織，在維持我們器官的健康狀態方面起著至關重要的作用。巨噬細胞特別擅長吸收、消化和破壞外來物質，它們會不斷清除死亡細胞或入侵組織的微生物或病原體。然而，某些微生物和細菌，如沙門氏菌或分枝桿菌，已經發展出保護自己免受巨噬細胞消化的策略，往往能夠在巨噬細胞的消化系統中存活并逃脫免疫細胞的控制，從而導致嚴重的傷寒感染和炎癥。來自Max Planck研究所的免疫生物學和表觀遺傳學科學家們發表在科學雜志《自然代謝》上的最新研究報告詳細表述了巨噬細胞如何通過吞噬溶酶體和線粒體之間的一種相互作用激活了更有效的抗菌防御機制以抑制沙門氏菌，這有助于更好地了解免疫細胞如何工
和大多數其他細胞一樣，巨噬細胞的內部被細分為幾個不同的區隔。這些所謂的“細胞器”各自承擔細胞內的特定功能，類似于人類的器官系統，在我們的身體中承擔特定的角色。作為專業的清除細胞，巨噬細胞有一個非常突出的消化細胞器，即吞噬溶酶體，被吞噬的微生物通常會被降解成碎片并失活——吞噬細胞中細菌的成功消除發生在吞噬溶酶體系統中，但也取決于線粒體途徑。然而，這兩個細胞器系統如何通信在很大程度上是未知的。
“人們早就知道分子TFEB(轉錄因子EB)對吞噬-溶酶體系統的調節很重要。最近的證據也表明TFEB支持抵抗細菌，”馬克斯·普朗克小組負責人Angelika Rambold說。她和她的團隊想要了解TFEB是如何在巨噬細胞中介導其抗菌作用的。他們的研究證實了早期的發現，廣泛的微生物、細菌和炎癥刺激激活TFEB，從而激活吞噬-溶酶體系統。“病原體信號觸發TFEB是有道理的，因為巨噬細胞在吞噬細菌后需要一個更活躍的消化系統。但是，有趣的是，實驗還揭示了TFEB激活對另一個細胞內細胞器系統——線粒體的額外強烈影響。這對我們來說是完全出乎意料和新奇的，”Angelika Rambold說。
指導線粒體增加抗微生物活性
線粒體被稱為“細胞的發電站”。這些細胞器由線粒體內外膜組成，是細胞呼吸和從營養物質中釋放能量的主要場所。此外，免疫細胞中的線粒體最近被確定為抗微生物代謝物的來源。通過包括代謝組學、分子生物學和成像技術等實驗工具，馬克斯普朗克的研究人員確定了控制溶酶體和線粒體之間意想不到的相互作用的途徑。巨噬細胞利用廣泛的細胞器間交流：溶酶體激活TFEB, TFEB進入細胞核，在那里它控制一種名為IRG1的蛋白質的轉錄。這種蛋白質被導入線粒體，作為主要酶產生抗微生物代謝物衣康酸 itaconate，”Angelika Rambold解釋。
研究結果確定了溶酶體的轉錄因子 EB (TFEB) 作為巨噬細胞中吞噬-溶酶體-線粒體相互作用的調節劑。通過結合細胞成像和代謝分析，他們發現響應細菌刺激的 TFEB 激活促進了烏頭酸脫羧酶 (Acod1, Irg1) 的轉錄及其產物衣康酸（ itaconate）的合成——這是一種具有抗菌活性的線粒體代謝物。TFEB-Irg1-衣康酸信號軸的激活降低了液泡內病原體鼠傷寒血清型沙門氏菌的存活率。TFEB 驅動的衣康酸隨后通過 Irg1-Rab32-BLOC3 系統轉移到含沙門氏菌的液泡中，從而使病原體暴露于升高的衣康酸水平。通過激活衣康酸的產生，TFEB 選擇性地限制沙門氏菌的增殖——沙門氏菌是一種通常能逃避巨噬細胞控制的細菌亞群。這與 TFEB 在自噬介導的病原體降解中的作用形成鮮明對比。
利用細胞器通訊控制細菌感染
作，并可能確定治療傳染病的新干預點。
研究人員探索了他們是否可以利用這種新發現的途徑來控制細菌的生長。Angelika Rambold說:“我們推測，激活這一途徑可以用于針對特定的細菌物種，如沙門氏菌。”沙門氏菌可以逃脫吞噬-溶酶體系統的降解。他們設法在巨噬細胞內生長，這可能導致這些細菌擴散到受感染的身體的其他器官，”Würzburg大學的合作科學家亞歷山大·威斯特曼解釋說。
當研究人員在小鼠感染的巨噬細胞中激活TFEB時，TFEB- irg1 -itaconate途徑抑制了細胞內沙門氏菌的生長。這些數據表明，溶酶體-線粒體相互作用代表了一種抗菌防御機制，以保護巨噬細胞不被利用為細菌的生長生態位。
耐多藥的超級細菌的出現越來越令人擔憂，預計到2050年每年將有1000多萬人死于耐藥細菌，確定新的戰略以控制逃脫免疫機制的細菌感染變得十分重要。利用tfe - irg1 -衣康酸途徑或衣康酸本身治療衣康酸敏感菌引起的感染可能是一種有前途的途徑。然而，還需要做更多的工作來評估這些新的干預點是否能成功地應用于人類。