重疊綜合征(overlapsyndromes,OS)是指患者同時或先后出現兩種或兩種以上明確診斷的結締組織病,一般為多發性肌炎(polymyositis,PM)?關節炎">類風濕關節炎(rheumatoidarthritis,RA)?系統性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus,SLE)?干燥綜合征(siccasyndrome,SS)?系統性硬化(systemicscleroderma,SSc)中的兩種或兩種以上的疾病重疊?我院收治1例同時罹患RA?SLE和SSc的OS,現報告如下并復習相關文獻?
1.病例資料
女,23歲?因雙上肢對稱性關節腫痛伴雙手遇冷變色2年,上腹部不適3個月入院?2年前無明顯誘因出現雙腕及雙手掌指關節腫脹?壓痛,伴雙手遇冷變色,此后遇冷自覺皮膚緊繃?變硬,曾就診于蘭州大學附屬醫院,診斷為類風濕關節炎,予雙氯芬酸鈉(英太青)?甲氨蝶呤及活血化瘀等治療(具體不詳),關節疼痛癥狀控制尚可,皮膚緊繃等癥狀無明顯改善?3個月前餐后感上腹部不適,伴反酸?惡心,難以進食,為進一步診治到我院就診,門診以SSc收入院?查體:生命體征正常?面具臉,張口受限,舌系帶變短?雙側前臂?雙手背及手指皮膚增厚?緊繃,不易捏起,雙手指腹變薄?雙肺呼吸音粗,雙下肺叩診呈濁音,呼吸音減低?心臟及腹部查體未見異常?查血?尿?便常規及腎功能?凝血系列?血脂?心肌酶譜?血尿淀粉酶?降鈣素原?乙肝五項?丙肝抗原抗體?乙肝DNA定量?人獲得性免疫缺陷病毒抗體?梅毒抗體?腫瘤標志物均正常?自身抗體抗核抗體譜示:抗核抗體(ANA)1∶10000陽性,核顆粒型,抗RNP/SM?Sm?SSA抗體陽性,抗CCP抗體175.1U/L;IgG24.5g/L,IgA4.22g/L;血清白蛋白41.8%,α1球蛋白4%,α2球蛋白11.7%,γ球蛋白33.8%;超敏C反應蛋白(hs-CRP)113mg/L,類風濕因子3.12U/ml,抗血鏈球菌溶血素“O”113U/ml,血紅細胞沉降率106mm/h;白蛋白30.5g/L?心臟彩色多普勒超聲(彩超)檢查示:心包積液(少量),肺動脈收縮壓30mmHg,舒張壓13mmHg?胸部CT示:雙側胸腔積液?上消化道造影示:食管及胃蠕動減慢?減弱,無力型胃,十二指腸水平部改變,考慮結締組織病并十二指腸淤積?攝四肢X線平片示:雙手骨質疏松,盆骨骨質?雙膝關節骨質均未見明顯異常?行四肢MRI示:左側尺橈骨遠端?腕關節組成諸骨?第1~5掌骨基底部?掌指關節對應面?1~4近節指骨遠端及中節指骨髓腔內水腫性改變,左側近節指間關節?掌指關節及腕關節腫脹,關節腔內積液;右側尺橈骨遠端?關節組成諸骨?第1~5掌骨基底部?掌指關節對應面及中節指骨髓腔內水腫性改變,右側近節指間關節?掌指關節及右側腕關節腫脹,關節腔內積液?心電圖示:竇性心動過速?骨髓穿刺涂片示:粒細胞系增生明顯活躍?
本例以小關節為主的多關節腫痛2年,抗CCP抗體高效價陽性,血紅細胞沉降率及hs-CRP明顯升高,RA診斷明確?患者有關節腫痛?多漿膜腔積液?ANA高效價陽性?抗Sm抗體陽性,SLE診斷明確?患者有雷諾現象,查體面具臉,張口受限,舌系帶變短;雙側前臂?雙手背及手指增厚?緊繃,不易捏起,雙手指腹變薄;上消化道造影示:食管及胃蠕動減慢?減弱,SSc診斷明確?故診斷為RA?SLE和SSc的OS?予甲潑尼龍30mg?埃索美拉唑40mg?前列地爾10μg均每日一次靜脈滴注,多潘立酮10mg?3/d口服,甲氨蝶呤10mg?葉酸5mg均每周一次口服,白芍總苷膠囊2粒?阿司匹林腸溶片100mg均每日一次口服,硫酸羥氯喹0.2g?2/d口服,治療2周后病情緩解出院,囑其出院后糖皮質激素規律減量并維持治療,定期門診隨訪?現已隨訪18個月,關節腫痛癥狀基本消失,雷諾現象?上腹部不適等癥狀明顯改善,血紅細胞沉降率?hs-CRP基本正常?
2.討論
2.1文獻復習
相比彌漫性結締組織病(connectivetissuediseases,CTD),SSc較為罕見,以致鮮有大規模研究報道SSc相關的OS?目前國內尚未有同時罹患RA?SLE及SSc3種結締組織病的OS的病例報道?Caramaschi等報道118例SSc,其中有32.2%的患者至少合并1種自身免疫性疾病,最常見的為自身免疫性甲狀腺炎(14.4%)和SS(8.4%)?一項來自加拿大和哥倫比亞的包含719例SSc的研究表明,有38%的患者合并其他自身免疫疾病,最常見的為自身免疫性甲狀腺炎(38%),其次是RA(21%)?SS(18%),原發性膽汁性肝硬化較為少見(4%)?
2011年,Pakozdi等做了一項大型單中心隊列研究,共納入1700例SSc,用以研究SSc的診斷?分類及自身抗體的表達情況?結果表明,332例(19.5%)OS包括肌炎(42.8%)?RA(32%)?SS(16.8%)及SLE(8.4%),其中96.6%的患者ANA陽性;22%的局限性皮膚硬皮病患者表抗著絲點抗體(ACA)陽性,而在SSc/SS重疊的情況下,ACA陽性率為44.7%,但在抗Scl-70抗體的表達方面,二者沒有明顯差異?該研究還發現,SSc/SLE患者(44%)更易表達抗U1核糖核蛋白抗體(U1RNP),SSc/SS患者抗RO抗體表達更為多見(29.8%),而SSc/肌炎患者多發性肌炎硬皮病抗體表達更多(33.1%),但ACA及抗Scl-70抗體則罕見?在1700例OS中,約50%表現為RA陽性,這與是否患有OS無明顯相關;反之,RA患者出現抗環瓜氨酸肽抗體更為多見?
SLE雖無特定的血清學標志物,但有報道顯示SLE患者可高表達抗ds-DNA及抗Scl-70抗體?迄今為止,已有文獻報道3例SLE表現為抗Scl-70抗體陽性,且具有SSc的臨床特點,而非單純性皮膚纖維化?近期Mahler等報道SSc531例,其中23.2%表達抗Scl-70抗體;而在2366例SLE中,抗Scl-70抗體表達率僅為4.1%?同時也發現幾乎所有SLE患者對抗Scl-70抗體的表達反應相對較低,這恰好可用以SLE及SSc的鑒別?有文獻報道ACA陽性的SLE/SSc患者均為局限性SSc,表達率為10.5%,僅有2例(2.6%)表達抗PM/Scl抗體?
最近研究發現,與健康對照組相比,SSc和SLE患者更易表達干擾素誘導基因,這一共同的細胞因子和遺傳背景可解釋為何SSc患者易進展為SLE,反之亦然?比較研究表明,SSc和SLE患者干擾素的誘導基因表達明顯高于SLE/SSc,但也有學者指出,SSc患者“狼瘡樣”干擾素誘導基因高表達與抗Scl-70的存在,與淋巴細胞減少癥密切相關?據此可推測,高表達干擾素誘導基因的SSc患者更易罹患SLE?Aguila等研究SSc患者的臨床特點及預后,結果表明,抗Scl-70抗體陽性的SSc/PM的患者發病率及病死率均明顯高于抗Scl-70抗體陰性的患者?
Pakozdi等研究發現表達抗PM/Scl抗體的SSc/PM患者占33.1%,抗Ku抗體在SSc/PM患者血清中的表達介于2.3%和55%之間?Váncsa等研究表明,原發性肌炎患者肌炎相關性抗體(MAA)陽性達85%,且抗SSA和抗u1sn-RNP抗體在OS中更易表達;39.6%的OS患者表達肌炎特異性抗體(MSA),抗Jo-1抗體是皮肌炎最常見的自身抗體,此類患者常合并肺損害?抗Jo-1抗體多見于RA與皮肌炎重疊患者,皮肌炎重疊SSc的患者多表達抗PL-12抗體,且該類患者80%存在肺部受累?1.2%的嚴重和難治性PM表達抗SRP抗體?
高效價抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)和類風濕因子(RF)有助于區分RA?SSc及RA/SSc?有研究表明SSc患者的ACPA的表達率為1.7%~14.8%?在3項研究中,包括39例RA/SSc的研究發現,ACPA的表達率高達64%;此外,ACPA也被證明與關節炎及關節周圍骨質破壞密切相關;25.3%的SSc患者和60%~72%的RA/SSc患者高表達RF;另一方面,抗Scl-70抗體和ACA在RA/SSc患者中的表達率分別為17.9%和28.8%,而在SSc患者中表達率分別為27.6%和36.4%?
2.2診治反思
相比其他類型的OS,合并RA?SLE及SSc的OS臨床極少見,國內亦較少報道此類病例?此類患者在某一時間段可能以某一種結締組織病為突出表現,但一般會同時具有其他結締組織病的一些特點,此點可與一種結締組織病進展為另一種結締組織病相鑒別?
因本例同時罹患3種疾病,故糖皮質激素用量?免疫抑制劑種類的選擇應根據患者的突出問題而定?本例就診時以SLE為主要表現,有關節腫痛?多漿膜腔積液,無肺間質纖維化,故糖皮質激素用量較RA?SSc大,需同時口服甲氨蝶呤?臨床接診類似的OS患者應依據患者具體情況采取個體化的治療策略,免疫抑制劑選擇需綜合考慮,力爭療效最大,不良反應最小?