重視老年類風濕關節炎診治——藥物治療篇

　　老年RA是指年齡≥60歲的RA患者，分為≥60歲發病的RA（elderly onset RA，EORA）和青壯年發病RA（younger onset RA，YORA）遷延至老年。由于老年RA與YORA相比在起病、臨床表現和診治等方面有明顯不同，因此需要臨床重視老年RA，采取適合于老年RA的治療策略。本文就老年RA藥物治療要點進行總結。

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　　1. NSAIDs

　　NSAIDs通過抑制環氧化酶，阻斷花生四烯酸生成前列腺素，從而產生抗炎、解熱、鎮痛作用，緩解關節疼痛效果明顯。非選擇性NSAIDs可能引起胃腸道損傷，老年RA是潛在高危人群，應使用選擇性環加氧酶（COX）-2抑制劑。指南推薦年齡≥65歲服用NSAIDs者應給予質子泵抑制劑或米索前列醇等護胃藥物以預防消化道潰瘍。同時，臨床試驗表明選擇性或非選擇性COX-2抑制劑都有可能引起嚴重心腦血管血栓性不良事件，而老年RA患者本身長期炎癥反應亦可導致心血管不良事件風險增加，故處方NSAIDs前應仔細評估風險。研究表明，NSAIDs中僅萘普生未顯示心血管事件風險增加，而雙氯芬酸增加心肌梗死的風險最大。所有NSAIDs均可能導致血壓增高，且呈劑量依賴性。此外，NSAIDs抑制前列腺素生成影響其對腎臟有效血流量的調節，對已有腎臟有效血流量下降者，需慎重給藥。年齡>75歲患者使用NSAIDs具有較大安全性問題，如果必須長期使用應平衡心血管和胃腸道危險性。

　　2. DMARDs藥物

　　甲氨蝶呤是RA治療"錨定"藥物，老年RA患者對甲氨蝶呤或甲氨蝶呤聯合TNF抑制劑治療的療效與年輕患者相似，甲氨蝶呤也是老年RA首選DMARDs藥物。甲氨蝶呤藥物代謝與腎小球濾過率（GFR）相關，而非年齡相關，不良反應主要有胃腸道損害、肝功能損害和骨髓抑制等。因此，需根據GFR調整甲氨蝶呤劑量：GFR<15 ml/min者禁用甲氨蝶呤，而GFR在15～60 ml/min者甲氨蝶呤應從小劑量開始使用，每周2.5～7.5 mg起始，逐漸增大劑量，最高劑量可至每周15 mg。血清胱抑素C水平作為腎功能指標可有效預測甲氨蝶呤誘發的骨髓抑制。研究顯示，甲氨蝶呤療效不隨年齡增長而降低，不良反應也未隨年齡而增加。但是，老年RA患者在使用甲氨蝶呤過程中較易出現肺部損害，特別是間質性肺炎，在治療前后應特別予以關注。接受甲氨蝶呤治療的RA患者每周補充小劑量葉酸可減輕甲氨蝶呤所致肝損害，減少胃腸不耐受及口腔炎的發生率，提高治療依從性。此外，補充葉酸還能降低血漿同型半胱氨酸水平，降低心血管事件風險。有關來氟米特、柳氮磺吡啶用于老年RA治療的數據較少，使用時需密切觀察，監測血常規和肝功能、腎功能，關注肺部改變。

　　3. 生物制劑

　　TNF-α抑制劑是目前用于RA治療最多的生物制劑。老年RA患者對TNF-α抑制劑治療的反應略遜于年輕患者。當與甲氨蝶呤聯用時，可明顯改善臨床癥狀和抑制骨破壞，且能提高TNF-α抑制劑治療的持續性，尤其是英夫利昔單抗。在臨床治療中，相當一部分老年RA患者使用減量的TNF-α抑制劑治療也可取得較好療效。TNF-α抑制劑治療的主要風險在于感染、腫瘤和心血管事件。老年人免疫功能低下，更易出現，因此要做好相關篩查，密切觀察和隨訪。在多項隨機、安慰劑對照研究中，依那西普治療的總體感染風險未顯示隨年齡而增加，而對單克隆抗體致感染風險的報道結果不一。為此，EULAR推薦使用疫苗如滅活流感疫苗、23價肺炎球菌多糖疫苗，以減少感染發生。近期一項回顧性研究顯示，老年RA患者長期使用TNF-α治療未顯示嚴重感染風險增加，值得關注的是同時使用糖皮質激素即使是很小劑量（1～4 mg/d）也可明顯增加嚴重感染的風險。最近的真實世界研究發現，引起老年RA停用生物制劑的最常見原因是感染，而依那西普與其他生物制劑相比引起嚴重不良事件的風險最低。

　　其他種類生物制劑在老年RA中使用的數據較少，有研究顯示利妥昔單抗和妥珠單抗在老年RA患者中的療效和安全性與年輕患者類似。妥珠單抗耐受性較好，但老年RA患者的療效差于年輕患者。阿巴西普療效不受年齡影響，但不良反應尤其是感染風險隨年齡而增加。

　　4. 糖皮質激素

　　糖皮質激素治療產生較多的不良反應，如感染、骨質疏松、糖尿病和心血管事件等，其風險與劑量和療程相關。雖然糖皮質激素有益于降低RA疾病活動度、延緩骨質破壞等，但同時不良反應使其獲益受限甚至引發新的問題，因此在RA治療中的作用一直存在爭議。短期使用糖皮質激素可迅速改善關節癥狀及功能，減輕患者痛苦，但長期治療的負面作用始終存在，務必嚴格控制劑量、療程并采取個體化治療，遵循最低劑量和最短療程的原則。

　　5. 中藥

　　中醫辨證結合西醫治療老年RA患者具有療效好、個體化、不良反應小等優勢。雷公藤多苷片、白芍總苷和昆仙膠囊等已廣泛運用于臨床。雷公藤制劑具有性腺毒性，對老年人聯合甲氨蝶呤療效好且不良反應少。白芍總苷具有一定護肝作用，可顯著降低肝功能異常的發生率。

　　6. 補充或替代藥物（CAM）

　　使用CAM在老年RA中較為常見，包括魚油、植物油、草藥復合制劑、食療等。CAM可能會影響治療依從性、DMARDs藥物的藥代動力學、影響合并癥等，但是相當一部分老年RA患者不愿主動將服用CAM的情況告知醫生，因此，醫生應鼓勵患者就CAM進行充分交流、給予正確引導，醫生應對CAM缺乏科學依據有認知，但也不能偏見和武斷。